Screening della PREECLAMPSIA

Introduzione. L’ ipertensione gestazionale e la preeclampsia sono malattie relativamente comuni in gravidanza, che ancora oggi sono causa di morbilità e mortalità materna e fetale. Gli esiti sono condizionati dalla tempestività dell’intervento medico, motivo per cui il riconoscimento precoce della malattia o addirittura l’identificazione delle donne a rischio sono di vitale importanza nella storia della malattia. Inoltre, è noto che, nonostante la patogenesi della preeclampsia (ipertensioen gestazionale) origini in epoca gestazionale precocissima, i segni ed i sintomi della preeclampsia si manifestano in uno stadio più tardivo della gravidanza, durante il terzo trimestre. La presenza di una malattia allo stato subclinico ha pertanto spinto alla ricerca di indici che predicessero lo sviluppo della malattia in anticipo sulla manifestazione clinica (1). Indici ematologici, biochimici, clinici, di reattività vascolare, biofisici, sono stati proposti nel corso del tempo per identificare le donne a rischio o lo stadio subclinico della malattia (Tabella I).

 Indici ematochimici

      La valutazione dell’emoglobina, dell’ematocrito e del volume plasmatico trae origine dall’osservazione (2) di una riduzione del volume plasmatico nella preeclampsia; tale riduzione potrebbe, in alcuni casi, precedere la manifestazione clinica (3). Le prove di diluizione sono critiche e complicate da usare cosicché le casistiche disponibili sono scarse. L’emoconcentrazione, peraltro, potrebbe essere rivelata da un incremento dell’ematocrito o della concentrazione di emoglobina (4). Effettivamente, in una larga analisi retrospettiva si è osservato (5) che una concentrazione di Hb maggiore di 14,5 g/dl prima della ventiquattresima settimana si associava ad un’incidenza di successiva preeclampsia nel 42% dei casi, cioè con una frequenza sei volte maggiore rispetto a donne che nello stesso periodo presentavano una concentrazione inferiore a 10, 5 g/dl.

      La valutazione della coagulazione e dei suoi fattori è stata razionalmente impiegata per la predizione, a causa dell’ampio coinvolgimento del sistema coagulatorio nella patologia primaria e secondaria della  preeclampsia (6). Sono stati studiati diversi fattori della coagulazione, quali il fattore VIII, ed antigeni ad essi correlati: alcuni sono risultati elevati nelle fasi precoci della preeclampsia (7), altri sono stati correlati con la gravità della malattia (8), ma nessuno si è rivelato precedere la malattia. Analogamente, la riduzione dell’antitrombina III (9) o della proteina C (10) sono state associate alla presenza della malattia, senza però mostrare alcun valore predittivo nei confronti di essa (11). Un migliore significato prognostico sembra potersi attribuire a valori di fibronectina superiori a 140% o all’aumento della fibronectina cellulare endoteliale (Fibronectina ED1+): effettivamente, valori  di fibronectina aumentati sono stati associati alla preeclampsia, potendone precedere la manifestazione clinica di circa due-quattro settimane, ma la predittività migliore sembra quella negativa (sensibilità 37.5%, specificità 95%, valore predittivo positivo 37.5% e negativo 96.6%) (12).

Anche la trombocitopenia è una delle evidenze cliniche della preeclampsia (6). Comunque il comportamento delle piastrine in gravidanza normale ed ipertensiva è estremamente variabile e può anche risentire delle metodiche analitiche (13), ed indici di attivazione e consumo piastrinico, quali l’incremento della b-tromboglobulina (14) e del fattore piastrinico IV (15) sono indici predittivi poco affidabili.

La presenza di autoanticorpi anticardiolipina (beta 2GPI-dependent aCL; autoimmune type) è altamente correlata con la successiva preeclampsia: il 50.0% delle donne positive presentando la malttia successivamente (rischio relativo=22.1) (19).

Indici biochimici

      L’entità dell’iperuricemia è stata da tempo associata alla gravità della preeclampsia, ed addirittura sembra essere un indicatore migliore del livello della pressione arteriosa nell’identificare la prognosi fetale in corso di gravidanza ipertensiva (17). Peraltro, il valore predittivo dell’uricemia non è stato calcolato in maniera dirimente in nessuno studio. L’iperuricemia è un segno aspecifico della preeclampsia, che può riflettere la gravità della malattia ma non può essere utilizzato come test predittivo.

      L’escrezione urinaria di calcio è stata studiata in termini di asociazione e predittività della preeclampsia. Una riduzione della calciuria sino al 25% della norma, possibile espressione di un aumentato riassorbimento tubulare, è stata infatti riscontrata in pazienti preeclamptiche (18). L’impiego di un cut-off  di 3.4 mg/kg/24-h in primigravide a 17-20 settimane ha elevato valore negativo, e discutibile significato predittivo (sensibilità 80%, specificità 64.8%, valore predittivo positivo 38.7% e negativo 92.1%) (19).

      L’aumento dell’escrezione urinaria di N-acetil-beta-glucosaminidasi (NAG), indice di ischemia tessutale che precede l’endoteliosi glomerulare o delle lesioni tubulari causate dalla vasocostrizione arteriolare, è stato associato alla preeclampsia e ne è stato suggerito suggerito il possibile utilizzo in senso predittivo. (20,21).

       La riduzione precoce, fra 16 e 20 settimane, del rapporto (IUK:Cr) fra calliceina urinaria inattiva (inactive urinary kallikrein, IUK) e creatinina (Cr) si è recentemente dimostrato, per valori <170, predittivo di ipertensione gestazionale e preeclampsia con sensibilità 70% e specificità 86%. (22) con una correlazione migliore rispetto al test all’angiotensina (23).

      L’escrezione urinaria del 2,3-dinor-6-cheto-PGF1, metabolita della prostaciclina, prostaglandina ad azione vasodilatatrice, i cui livelli aumentano nel corso della gravidanza fisiologica, è stata studiata longitudinalmente. Una escrezione di 2,3-dinor-6-cheto-PGF1 inferiore a 400pg/mg creatinina fra 20 e 28 settimane sembra possa associarsi ad un rischio del 65% di sviluppare preeclampsia successivamente (24).

      Nemmeno lo studio delle modificazioni delle concentrazioni enzimatiche ed ormonali ha fornito indicazioni utili per la predittività (1).

Gli incrementi della deossicitidilato-deaminasi, della cistil-aminopeptidasi (ossitocinasi), della Pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A), della bSP1 glicoproteina, dell’HPL, della bHCG sono stati associati alla preeclampsia ma non si sono rivelati predittivi. Lo stesso parere si può esprimere per la caduta dei tassi di deidro-isoandrosterone-solfato.

 

      La determinazione delle concentrazioni dei cationi intracellulari ha fornito interessanti indicazioni che sono state poi applicate alla reattività cellulare. Le alterazioni del trasporto del sodio  e del calcio sono state considerate un marker biochimico correlato alla patogenesi dell’ipertensione (25). Un aumento significativo delle concentrazioni di sodio (26) e di calcio (27) intracellulare in corso di gravidanza ipertensiva è stato effettivamente riscontrato anche in nostre precedenti esperienze; in particolare abbiamo dimostrato che il trend del sodio intracellulare riflette quello pressorio nel corso della gravidanza (28), senza però esprimere i nostri dati longitudinali in termini di predittività.

  

      Un discorso a parte meritano alcuni indici biochimici di reattività cellulare, quali i recettori piastrinici, e la risposta del calcio intrapiastrinico ad agenti pressori.

Conoscendo il concetto fisiopatologico per il quale la preeclampsia è un processo dipendente dal trofoblasto in cui si realizza un’alterazione dell’interazione endotelio-piastrine, sono stati studiati diversi altri interessanti markers biochimici e di reattività piastrinica.

      L’elevata concentrazione di recettori piastrinici per l’angiotensina II, da ascriversi probabilmente al livello di angiotensina circolante, oltre a giustificare l’aumentata reattività vascolare, sembra comparire in netto anticipo sull’evidenza clinica (29). Se le prime sperimentazioni sembravano lasciare intravvedere una buona predittività, limitata solamente dalla relativa complessità dell’esame e quindi dalla scarsa applicabilità su larga scala, esperienze più recenti con metodica semplificata ne mettono in discussione proprio la capacità predittiva (30).

      Allo stesso principio patogenetico si ispirano le valutazioni della risposta del calcio intrapiastrinico alla somministrazione di arginina vasopressina (31), e l’analoga risposta alla infusione di angiotensina da noi stessi ipotizzata e proposta, e sulla quale torneremo più avanti nel corso di questa trattazione (32). Pazienti che presentano un’elevata mobilizzazione di calcio intrapiastrinico in risposta all’infusione di angiotensina II, e in cui tale risposta può essere ridotta dalla somministrazione di principi calcioantagonisti (33), hanno un rischio 4.5 volte maggiore di sviluppare preeclampsia, rispetto a pazienti in cui questa risposta non compare o non può essere modulata. L’insieme di queste tre metodiche, anche per la razionalità del principio patogenetico da cui traggono ispirazione, è dotato di una notevole capacità predittiva, e probabilmente sono quelle che in un futuro immediato potranno svilupparsi meglio e con maggiori risultati applicativi.

 

Indici clinici

      Gli indici clinici sono fra i più interessanti per la semplicità di applicazione e soprattutto perché, a tutt’oggi, la definizione di preeclampsia si fonda esclusivamente su segni clinici, primo fra tutti l’ipertensione. Proprio per tale motivo, l’andamento della pressione arteriosa (PA) è stato oggetto di numerosi ed ampi studi. Per sintetizzarne i risultati, si è osservato che il riscontro, nelle primigravide, di valori pressori diastolici maggiori od uguali a 85 mmHg prima della ventesima settimana di gravidanza è un indice prognostico di successiva alterazione ipertensiva abbastanza affidabile (sensibilità 16-31%, specificità 93-97%). Analogamente, valori inferiori o uguali a 75 mmHg si riscontrerebbero in una maggioranza di gravide che rimangono normotese (34). La critica che si può muovere alla proposta di questa soglia è, a nostro avviso, duplice: le misure considerate quale outcome preeclamptico sono arbitrariamente inferiori a quelle considerate abitualmente sia per la pressione arteriosa (PA>135/85) ma soprattutto per la associazione con l’edema, in alternativa alla proteinuria. Peraltro, ciò accade in molte delle numerose casistiche disponibili in letteratura, recentemente revisionate (1). È verosimile che una revisione alla luce dei criteri attualmente in uso (PA > 140/90, più proteinuria > 300mg/24h) (35) possa ridimensionare il valore clinico di questa interessante osservazione.

Il valore predittivo della pressione arteriosa basale è stato comunque rivalutato in una recente e consistente casistica multicentrica di oltre 4500 gravidanze, dalla quale è emerso il rischio relativo di sviluppare preeclampsia in donne che all’inizio della gravidanza presentavano pressione arteriosa sistolica >120 mmHg (RR=2.66), diastolica >61mmHg (RR=1.72) o body mass index >35 kg/m2(RR=3.22) (36).

 

      Due altri parametri pressori quali la pressione arteriosa media (Mean arterial pressure, MAP), e l’incremento pressorio dal valore basale, al secondo trimestre sono stati analizzati per la predittività. La prima misura, che si ricava dalla formula (MAP= PA diastolica + 1/3 PA differenziale), è stata correlata con l’outcome perinatale in diversi studi, che traggono origine da una prima osservazione (37) in cui un valore di MAP al secondo trimestre (MAP-2) maggiore o uguale a 90 mmHg si associava ad una maggiore incidenza di preeclampsia ritardato accrescimento fetale e mortalità intrauterina. Utilizzando tale parametro prospetticamente (38) si è però osservato che la sensibilità ed il valore predittivo positivo sono estremamente scarsi (8% e 23%, rispettivamente).

Migliori, ma comunque non significativi, sono risultati i valori della soglia di incremento maggiore di 15 mmHg della PA diastolica (sensibilità 38%, valore predittivo positivo 32%) e di 30 mmHg della sistolica (sensibilità 22%, valore predittivo positivo 33%) (38).

L’impressione generale, in definitiva, è quella che donne che, al secondo trimestre, presentino PA diastolica inferiore o uguale a 70 mmHg (oppure MAP minore o uguale a 80 mmHg) abbiano un rischio relativamente scarso di sviluppare preeclampsia; ma la ricaduta clinica di questa osservazione che appare abbastanza ovvia, è scarsa (1).

 

      Altamente predittiva è risultata invece l’analisi della registrazione automatica delle 24 ore. Questa metodica, che si va sempre più diffondendo anche nella valutazione ostetrica, permette di misurare e registrare i valori pressori ad intervalli predefiniti, nell’arco di una giornata intera. I dispositivi più recenti, fra l’altro, sono di dimensioni molto contenute e permettono una vera registrazione ambulatoriale, che non interferisce con le normali attività domestiche e lavorative dei soggetti esaminati, consentendo una valutazione di insieme non solo dei livelli pressori ma anche del loro andamento in relazione all’attività ed al riposo. Nella nostra casistica, abbiamo dimostrato come gravide destinate allo sviluppo di ipertensione (39) o ritardato accrescimento intrauterino (40) presentino, già a 18-20 settimane gestazionali,  valori della pressione diastolica media delle 24 ore (M24-h DBP) superiori a quelli delle gravide che rimarranno normotese; e che valori della M-24-h-DBP maggiori o uguali a 68 mmHg in tale periodo gestazionale predicano significativamente l’insorgenza di una successiva patologia ipertensiva (sensibilità 83%, valore predittivo positivo 89%). Questa metodica offre quindi, ad oggi, la migliore predittività nei confronti della successiva ipertensione. Nonostante sia ancora relativamente nuova rispetto ad altre metodiche, l’interesse per essa si sta concentrando sulla validazione clinica e sui criteri di selezione applicativa, considerando che l’unico limite intrinseco è la necessità di un’osservazione protratta. È verosimile comunque che sia questa la metodica clinica con maggior futuro nel campo della predittività.

 

      La proteinuria è uno dei cardini su cui si fonda la definizione della preeclampsia, essendo un indice di danno renale, e quindi di interessamento di uno dei più noti organi-bersaglio della patologia ipertensiva. Conseguentemente, si è studiato se la presenza di microalbuminuria o determinati livelli di proteinuria avessero qualche correlazione con lo sviluppo successivo di preeclampsia. È emerso che la proteinuria significativa non è preceduta da un incremento graduale della microalbuminuria (41), né che esistono valori soglia di microalbuminuria con significato prognostico (42), confermando che l’impiego di metodiche più accurate per discriminare la proteinuria non abbiano alcun valore per il miglioramento della predittività.

 

      L’incremento ponderale superiore a 3,6 kg (8 libbre) fra la ventesima e la trentesima settimana (43), è stato per lungo tempo considerato come un indice di patologia, ma ampie casistiche hanno dimostrato l’aspecificità di tale parametro e l’assoluta inopportunità del suo uso per la predittività della patologia ipertensiva. Sia l’eccessivo incremento ponderale che la presenza di edema sono appannaggio di moltissime gravidanze fisiologiche cosicché questi parametri non hanno alcuna rilevanza predittiva (44).

 

Indici di reattività vascolare

      L’alterazione della reattività vascolare è uno dei momenti patogenetici fondamentali della ipertensione gestazionale; per questo motivo diversi tests sono stati approntati per evidenziare una risposta vascolare anomala precedente alla manifestazione clinica della malattia: alcuni di questi hanno un valore storico, mentre altri trovano ancora un loro spazio nella ricerca e nella clinica.

      L’esercizio isometrico (45) è stato utilizzato come test di screening, poiché innalza la pressione arteriosa sistemica attraverso un’elevazione delle resistenze periferiche. Una risposta positiva fra 28 e 32 settimane (elevazione della pressione arteriosa diastolica basale di almeno 20 mmHg) in seguito ad esercizio isometrico con maniglia, dimostrò sensibilità e valore predittivo positivo dell’81% per sviluppo di preeclampsia (45); una risposta positiva (15mmHg di incremento o 14 mmHg di riduzione al termine dell’esercizio) prima della 15a settimana, sensibilità 81.8% (46).

      Il roll-over test (47) si esegue ponendo la gravida distesa sul lato sinistro, sino al raggiungimento di una pressione diastolica stabile, misurata sul braccio destro. A questo punto, la donna deve girarsi in posizione supina e si deve ripetere la misurazione della pressione arteriosa diastolica. Si considera positivo un incremento di almeno 20 mmHg.

Dopo una prima osservazione in cui si dimostrava un’elevata sensibilità e specificità di questo test eseguito fra 28 e 32 settimane gestazionali (47), nessuna delle successive esperienze ha confermato tali promettenti risultati (1): sicuramente tale discrepanza può essere dovuta alle caratteristiche intrinseche della popolazione utilizzata nello studio originale. Diversi sono anche i limiti della metodica, il maggiore dei quali è dato da un aumento della pressione idrostatica nel passaggio del braccio destro da una posizione più elevata rispetto al livello della pompa cardiaca, ad un pari livello: questa manovra implica un aumento intrinseco della pressione idrostatica valutabile in 10-12 mmHg (48).

 

      La risposta all’infusione di agenti vasopressori è la metodica di maggiore significato clinico predittivo. Le donne che successivamente svilupperanno ipertensione gestazionale o preeclampsia presentano un’aumentata sensibilità all’infusione di adrenalina (49) e noradrenalina (50). La sensibilità all’angiotensina è stata studiata ampiamente. È stato osservato che in gravidanza fisiologica la risposta all’infusione di tale agente è inferiore a quella che si ottiene nello stato non gravidico, mentre in corso di gravidanza ipertensiva è maggiore. La risposta pressoria all’infusione di angiotensina II è stata utilizzata come test di screening a partire dagli anni ’70 (51). Gravide che presentano un incremento di almeno 20 mmHg della pressione arteriosa diastolica basale a dosi inferiori ad 8 ng/kg/min di angiotensina infusa, fra 28 e 32 settimane gestazionali, sono considerate ad elevato rischio (valore predittivo positivo 86%) per successiva preeclampsia. Se da un lato diversi studi hanno confermato questi risultati (1), non esiste un accordo generale sul valore predittivo di questa metodica, limitata nella sua applicazione su larga scala dalla relativa complessità e dalla necessità di essere eseguita da personale particolarmente esperto.

Nella nostra esperienza, esistono due ordini di problemi: la relativa esiguità del campione positivo ad una soglia così bassa di angiotensina infusa, e la conseguente scarsa predittività negativa del test. Il primo punto deriva verosimilmente da differenze intrinseche del campione esaminato nella prima esperienza: popolazione suburbana del Texas, composta da una notevole percentuale di immigrati in condizioni socio-economiche basse; in aggiunta, specialmente facendo riferimento al periodo considerato, le influenze di una dieta ricca di grassi saturi può aver condizionato, attraverso la catena dell’acido arachidonico, una maggiore reattività vascolare mediata anche dai prodotti liberati dalle piastrine. Per ovviare al secondo problema abbiamo eseguito diverse manipolazioni farmacologiche del test all’angiotensina (32,33).

      L’elevazione della soglia pressoria efficace in seguito alla somministrazione di calcio-antagonisti, ha permesso di aumentare significativamente la predittività del test all’angiotensina, sia per le donne sensibili ai descritti valori-soglia, ma soprattutto in quelle donne, che sono la maggioranza, “moderatamente sensibili” (52), ossia chiaramente responsive, ma a dosi superiori ad 8 ng/kg/min .

 

Indici biofisici

      Lo studio della flussimetria Doppler del distretto uterino ha molto contribuito alla risoluzione del problema della predittività nei confronti dell’ipertensione: l’esame è semplice e non invasivo, è quindi ripetibile e si realizza in tempi brevissimi. La massima enfasi è stata posta nell’analisi morfologica e quantitativa delle onde pulsatili delle arterie uterine. In particolare sono state studiate le arterie arcuate, in periodi gestazionali anche precocissime, considerando che l’invasione trofoblastica inizia con l’inizio della gravidanza e la seconda gettata trofoblastica si completa attorno alle 20-24 settimane. La riduzione dell’onda diastolica, il conseguente relativo aumento del rapporto sisto-diastolico (resistance index, RI), l’immagine di un’incisura (“notch”)  fra le componenti sistolica e diastolica sarebbero l’espressione dell’incremento delle resistenze uterine che rappresentano il primo stadio dell’aumento delle resistenze periferiche che si riscontra nell’ipertensione in gravidanza (53,54).

La presenza di un notch bilaterale è considerata altamente predittiva di successiva preeclampsia (RR=21.99, sensibilità 92.9%, specificità 85.1%) in epoca precocissima (12-16 settimane)

(55), così come a 24 settimane (sensibilità 81.2%, valore predittivo positivo 27%) (56). Utilizzando un cutoff del RI maggiore di 0.58 si identifica una predittività elevata con sensibilità 63% e valore predittivo positivo 70% (57).

La misurazione precoce delle resistenze delle arterie arcuate può quindi rivelare un’alterata invasione trofoblastica delle arterie uterine, detenendo un elevato potenziale predittivo, ed offrendo la possibilità di valutare il distretto uterino e quello fetale longitudinalmente, monitorizzando anche gli effetti della malattia nel tempo, anche se la sua applicazione probabilmente fornisce informazioni migliori nelle pazienti a rischio piuttosto che non sulla popolazione generale (58).

 

Conclusioni

     La predizione e la diagnosi precoce della preeclampsia rimangono i cardini fondamentali per il miglioramento della prognosi materna e fetale di questa grave malattia.

Dei numerosissimi indici proposti a questo scopo, pochi hanno resistito alla selezione del tempo e della numerosità delle casistiche, e nessuno di per sé può considerarsi dirimente. La complessità patogenetica della malattia ed il suo relativo polimorfismo clinico, che solo in parte è soddisfatto dall’attuale definizione, rendono ragione di tale relativa incertezza.

Se per gli indici biochimici, maturati per ricerca o disponibili in clinica si deve ancora ammettere che nessuno ha corrisposto ai criteri attesi per la predizione della preeclampsia (59), cosicché, basare il trattamento sui soli risultati biochimici può essere improprio (60), è altresì verosimile che alcune metodiche sembrino promettenti: il profilo pressorio delle 24 ore fra gli indici clinici, le modulazioni del test all’angiotensina fra gli indici di reattività vascolare, e soprattutto la flussimetria delle arterie uterine fra gli indici biofisici.

      E se un ampliamento delle ricerche in queste direzioni potrà senz’altro fornire un miglioramento dell’affidabilità, la migliore strategia per ridurre le percentuali dei falsi positivi e negativi, può solamente configurarsi nella integrazione di più metodiche, come dimostrato nella nostra esperienza più recente. Abbiamo sottoposto a monitoraggio della pressione arteriosa delle 24 ore donne che presentavano alterato RI (57) allo screening effettuato a 20 settimane. Utilizzando il cutoff diastolico di 68 mmHg (39), abbiamo ottenuto valori predittivi superiori al 90%, e superiori quindi a qualsiasi altra singola metodica sinora proposta (61).

      Uno studio accurato della malattia, ma soprattutto l’integrazione razionale delle metodiche di screening potranno risolvere in maniera definitiva il complesso problema della predittività dell’ipertensione gestazionale e della preeclampsia.

 

 

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Tabella I.

Indici utilizzati per la diagnosi precoce di malattia ipertensiva gestazionale

(da Dekker (1), modificata)

 

1. Indici ematologici  
  Ht, Hb, Volume plasmatico
  Fattore VIII
  Antitrombina III, Trombina, Proteina C
  Inibitori dell’attivazione del plasminogeno
  Fibronectina, Fibronectina endoteliale ED1+
  Conta piastrinica, Volume piastrinico, Fattore piastrinico IV, b tromboglobulina
  Autoanticorpi anticardiolipina
   
2. Indici biochimici  
  Uricemia, rapporto (IUK:Cr)
  Escrezione urinaria di calcio, enzimi tubulari, metaboliti della prostaciclina
  Proteine placentari, HPL, bHCG, bSP1, DIA-solfato
  Cationi intracellulari
  Recettori piastrinici per l’angiotensina II
  Risposta del calcio intrapiastrinico ad agenti pressori
   
3. Indici clinici  
  Livello della pressione arteriosa, incremento in gravidanza
  Pressione arteriosa media nel secondo trimestre
  Pressione arteriosa delle 24-h
  Proteinuria, microalbuminuria
  Eccessivo incremento ponderale, edema
   
4. Indici di reattività vascolare  
  Esercizio isometrico
  Roll-over test
  Infusione di catecolamine
  Infusione di angiotensina II
  Modulazione dell’infusione di angiotensina II
   
5. Indici biofisici  
  Localizzazione placentare
  Flussimetria Doppler del distretto uteroplacentare
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Dott. Andrea Ciavattini

Ricercatore presso la Clinica Ostetrica e Ginecologica dell'Università di Ancona. Azienda Ospedaliera Salesi. Tel +3907136745 Fax +3907136575
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