Personalizzazione della terapia, nuova frontiera della lotta ai linfomi

Luca Baldini – Professore di Ematologia, Università degli Studi di Milano e Fondazione IRCCS Policlinico di Milano

Come si caratterizzano i linfomi nell’ambito delle malattie ematologiche? E quali sono i dati epidemiologici relativi alla loro diffusione in Italia?

I linfomi sono tumori del sistema linfatico che possono originare sia dai linfociti B che dai linfociti T; essi rappresentano la malattia oncoematologica più frequente e si posizionano al 5°-6° posto in termini di incidenza tra tutti i tumori della popolazione adulta.

In Italia i dati raccolti dai registri provinciali rilevano un’incidenza annua pari a 23-25 nuovi casi l’anno per 100.000 abitanti.

Negli ultimi decenni si è riscontrato un incremento dell’incidenza, in particolare per i linfomi non Hodgkin, che ha toccato il picco massimo attorno al 1980-1990 in concomitanza con l’esplosione dell’AIDS, malattia che può facilitare l’insorgenza di queste neoplasie del sangue. Globalmente nell’ultimo trentennio si è assistito ad un aumento dei linfomi pari al 20-25%.

L’età media di insorgenza è intorno ai 60-65 anni, come per molti tumori la loro frequenza aumenta con l’età. Da notare una lieve prevalenza dei linfomi nel sesso maschile.

Esistono diversi tipi di linfoma: quali sono le differenze principali, anche in termini di prognosi per i pazienti?

I linfomi si dividono in 2 grandi categorie: linfomi di Hodgkin (LH) e linfomi non Hodgkin (LNH), in onore del grande medico inglese Thomas Hodgkin che nel 1832 descrisse 7 casi di pazienti affetti da disordini patologici della milza e delle linfoghiandole che rappresentavano i primi casi di un morbo poi chiamato appunto “morbo di Hodgkin.”

Il rapporto di incidenza tra LNH e LH è pari a 4:1.

Le cause dei linfomi non sono note, tranne in alcuni rari casi nei quali è stata dimostrata una relazione stretta con agenti virali o infettivi. Le radiazioni ionizzanti, i pesticidi e le terapie immunosoppressive possono avere un ruolo predisponente. Esiste inoltre una predisposizione familiare ad ammalarsi di questi tumori.

Sebbene i linfomi possano originare dai linfociti B o dai linfociti T (le cellule del sistema immunitario che svolgono funzioni di difesa nei confronti delle infezioni), la netta prevalenza di essi (90%) origina dalle cellule linfocitarie B. Le forme che originano dalla linea linfocitaria T hanno spesso una prognosi severa.

I linfomi non Hodgkin (LNH), a loro volta, si distinguono in diversi istotipi: i principali sono 15; i tipi più comuni di LNH sono il linfoma follicolare, il linfoma a larghe cellule B, i linfomi della zona marginale, i linfomi mantellari. I linfomi di Hodgkin (LH) sono distinti in 5 istotipi, anche se la forma a sclerosi nodulare è nettamente la più frequente.

Una caratteristica che contraddistingue tra loro i linfomi non Hodgkin (LNH) è l’eterogeneità. A partire dal 1994 è stata proposta una classificazione basata oltre che sulle caratteristiche istomorfologiche anche su quelle fenotipiche e genetico-molecolare dei vari tipi di LNH; questa messa a punto ha permesso di comprendere il diverso comportamento clinico delle varie forme e di adottare terapie sempre più personalizzate. Il progredire della diagnostica strumentale, per esempio l’uso della PET, ha consentito inoltre una più precisa stadiazione della malattia e un più sensibile controllo della risposta alla terapia. Poter identificare con precisione il tipo di linfoma e definire l’entità della diffusione della malattia permettono di stratificare i pazienti in senso prognostico e quindi di diversificare le terapie sia modulando in modo ottimale l’utilizzo degli agenti terapeutici disponibili sia evitando la somministrazione di massicce dosi di chemio e radioterapia (agenti a loro volta mutageni) quando non è necessario.

Dal punto di vista clinico i linfomi possono avere un andamento indolente, aggressivo, molto aggressivo. I linfomi indolenti la cui scoperta è spesso casuale, difficilmente guariscono, ma possono essere curati con sopravvivenze di molti anni; in alcuni casi il trattamento immediato non è obbligatorio. I linfomi aggressivi devono essere trattati immediatamente e o rispondono subito oppure la prognosi diventa infausta. Nel complesso si ottiene una buona percentuale di guarigioni. I linfomi aggressivi della linea B presi allo stadio iniziale hanno una probabilità di guarigione prossima al 90%, in stadio avanzato al 60%; ancora insoddisfacenti sono i risultati nei linfomi della linea T cellulare, con percentuali di durata della vita libera da malattia a cinque anni globalmente vicina al 30%; i linfomi di Hodgkin (LH) in forma iniziale hanno prognosi favorevole fino al 90-95% che scende all’80% nelle forme più avanzate.

Quali sono i sintomi che permettono di riconoscere un linfoma e quali gli strumenti diagnostici più efficaci per identificarlo?

Il sistema linfatico, dal quale originano i linfomi, è distribuito in tutto il nostro organismo: in maniera organizzata nelle linfoghiandole e nella milza, in modo disseminato in tutti gli altri organi (midollo osseo, apparato gastrointestinale, apparato respiratorio, cute, ghiandole salivari e lacrimali etc.), a baluardo di difesa contro le infezioni che provengono dall’esterno.

In teoria quindi un linfoma può nascere da qualsiasi parte del nostro corpo; in pratica le sedi più frequentemente interessate sono quelle primariamente linfatiche, quindi linfonodi e milza.

Di conseguenza il segno più frequente è l’ingrossamento di un linfonodo. Se è superficiale (ascella, collo, inguine), il paziente può accorgersene e rivolgersi al medico. Se è profondo (torace e addome), il linfonodo può crescere e dare segni di sé solo quando determina disturbi da compressione (mancanza di respiro o tosse se è nel torace, disturbi intestinali o dolore se in addome). Quando la patologia interessa la milza, il paziente può sentire un peso al fianco sinistro accompagnato da digestione difficoltosa; nel caso in cui il linfoma originasse nel tessuto linfatico disperso, i sintomi sono legati all’organo in cui si manifesta (stomaco, bronchi, cute, ghiandole salivari o lacrimali).

A volte il linfoma può nascere dal midollo osseo e dare luogo a una sintomatologia leucemica e/o da anemia e/o da calo delle piastrine. In questi casi sono gli esami ematologici ad orientare in senso diagnostico.

Il linfoma di Hodgkin interessa più frequentemente i giovani (20-30 anni) ed ha una presentazione clinica abbastanza costante: ingrossamento di linfonodi del collo o delle ascelle, frequente coinvolgimento delle ghiandole intratoraciche (mediastino) con conseguente tosse, prevalentemente notturna, e/o dipnea anche per sforzi modesti.

Nei linfomi possono essere presenti anche sintomi sistemici quali: calo ponderale, febbre, sudorazioni notturne e prurito.

Alla diagnosi di certezza si arriva con l’esame istologico mediante biopsia di un linfonodo o di una sede anatomica sospetta di malattia (midollo osseo, cute, stomaco, intestino, bronchi).

Fatta la diagnosi istologica si deve eseguire lo staging di malattia facendo ricorso ai seguenti esami: TAC, PET e biopsia midollare.

Definita la diagnosi, si procede alla stadiazione della patologia e all’inserimento del caso clinico in una categoria di rischio (definita sulla base di una serie di parametri clinici, strumentali e di laboratorio) che condiziona la scelta della terapia ottimale.

 

Come è cambiato in questi anni lo scenario terapeutico per i linfomi? Quali sono oggi le prospettive per chi riceve una diagnosi, anche in termini di prognosi per i pazienti?

Negli ultimi 30 anni c’è stata una riduzione sensibile della mortalità per linfomi, pari al 10-15%. Il miglioramento delle cure e dei risultati è attribuibile ad almeno tre buone ragioni.

Tanto per cominciare la maggiore comprensione del pianeta linfomi: come abbiamo detto ne esistono forme diverse ognuna con peculiari caratteristiche clinico-patologiche e sensibilità ai trattamenti disponibili. Per questo motivo la Fondazione Italiana Linfomi da anni ha istituito diverse Commissioni di studio della diagnosi e cura dei linfomi sulla base del tipo di tumore.

La seconda ragione è la scoperta di molecole ad azione biologica che si sono affiancate negli anni alla terapia classica basata sulla chemioterapia e radioterapia. Il lavoro iniziato 20 anni orsono ha cominciato a dare i suoi frutti una decina di anni fa, quando sono entrati nell’armamentario terapeutico i cosiddetti “biologici”, farmaci in grado di colpire la cellula linfomatosa agendo su marcatori fenotipici o genetici specifici della cellula tumorale. Il capostipite è rituximab, il cui impiego terapeutico è iniziato alla fine degli anni ’90. Molto usato nei linfomi non Hodgkin originati dalle cellule B (linea B cellulare), è un anticorpo monoclonale che si lega ad un marker di membrana cellulare presente sulle cellule B, normali e patologiche, chiamato antigene CD20, innescando un processo di distruzione cellulare su base immunologica.

La rilevanza di rituximab sta nel fatto che mentre il chemioterapico, cui spesso viene associato, agisce sul DNA delle cellule proliferanti normali e patologiche di vari organi, l’anticorpo spara solo sulle cellule B. A partire da rituximab si è aperta la strada per la produzione di nuove forme di anticorpi anti CD20 o la produzione di nuovi anticorpi monoclonali che vanno a colpire altri marker, quale il CD30 che ha portato recentemente ottimi risultati terapeutici nei linfomi di Hodgkin e anaplastici non responsivi alle cure tradizionali. Oltre agli anticorpi monoclonali, la terapia con armi biologiche si è arricchita di nuovi agenti che agiscono in modo mirato su passaggi metabolici che esaltati nella cellula linfomatosa ne favoriscono la crescita patologica (inibitori delle chinasi, dei proteosomi, dell’istone deacetilasi etc.). Si è compreso infine come l’uso di alcuni farmaci immunomodulatori (quali lenalidomide o temsirolimus), utilizzati in clinica per altri scopi o in altre malattie tumorali, possa avere un effetto terapeutico significativo anche in certi tipi di linfomi.

Sicuramente rituximab resta ad oggi il farmaco biologico più utilizzato nella cura dei linfomi. È in fase di studio la sua somministrazione per via sottocutanea che presenta numerosi vantaggi sia per il paziente che per gli operatori sanitari. Con la somministrazione sottocute vengono raggiunte concentrazioni efficaci non inferiori a quelle della somministrazione endovenosa con un profilo di sicurezza comparabile, se non migliore, e la stessa efficacia del rituximab endovena.

Da ultimo, sono migliorati per qualità e quantità gli studi clinici che, nonostante le difficoltà di carattere burocratico, hanno contribuito ad ottimizzare la terapia per le varie forme e presentazioni cliniche di linfoma. Tutto questo, insieme alle terapie di supporto (fattori di crescita) e alle terapie delle complicanze (antibiotici, antivirali e antifungini), ha portato ad un netto prolungamento della durata di vita e ad un miglioramento della qualità di vita dei pazienti con linfoma.

 

 

 

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