INSEMINAZIONE INTRAUTERINA con induzione controllata dell’ovulazione

L’ inseminazione intrauterina (IUI), chiamata anche inseminazione artificiale, è una tecnica comunemente usata nelle coppie subfertili ed è spesso associata a stimolazione farmacologica per indurre la maturazione follicolare. Il razionale di tale tecnica è volto ad incrementare il numero di ovoviti utili per la fertilizzazione, ad aumentare il numero di spermatozoi che raggiungono le tube superando la barriera cervicale ed a correggere disfunzioni ovulatorie che possono risultare misconosciute durante l’ iter diagnostico.

L’ inseminazione intrauterina (inseminazione artificiale) riconosce come principali indicazioni, la sterilità inspiegata, quando cioè il fallimento ad ottenere una gravidanza, a dispetto della normalità di tutti i parametri persiste per almeno un anno; l’ infertilità di grado lieve-moderato; l’ endometriosi I-II stadio AFS; il fattore cervicale; la disovulazione; i ripetuti insuccessi di induzione dell’ovulazione con rapporti mirati.

Svariati sono i fattori che possono influenzare l’esito della IUI; va comunque tenuto presente il fattore età, la durata dell’ infertilità, la morfologia e la motilità del liquido seminale, lo spessore endometriale, l’esatta temporizzazione della inseminazione intrauterina stessa.

I principi su cui si basa tale metodica sono rappresentati da:

– monitoraggio ecografico dell’ovulazione attraverso ecografie transvaginali seriate atte a stabilire il momento migliore per l’inseminazione;

– preparazione del liquido seminale attraverso metodiche biologiche atte a migliorare la qualità del seme stesso (swin up, gradiente di Percoll etc.)

– deposizione del seme direttamente in utero con speciali cannule flessibili.

Uno dei punti salienti riguardanti la inseminazione intrauterina (inseminazione artificiale) è rappresentato dalla necessità di indurre farmacologicamente la maturazione follicolare attraverso protocolli che prendano in considerazione l’uso del citrato di clomifene o le gonadotropine. Vi sono numerosi studi che trattano tale problema ed i risultati non sono tuttora univoci.

Guzick (1) confronta i risultati ottenuti con inseminazione intrauterina (inseminazione artificiale) senza stimolazione farmacologica ed IUI con gonadotropine e giunge alla conclusione che con l’ausilio farmacologico si ottengono risultati nettamente migliori in termini di pregnancy rate (12.5% vs. 3.26%); confrontando, invece, il protocollo di induzione con citrato di clomifene rispetto alle gonadotropine non si osservano variazioni significative; tale dato viene confermato anche da Ecochard (2). Un lavoro di Manganiello (3) dimostra invece una maggiore efficacia del protocollo gonadotropine ed IUI rispetto a clomifene IUI e tale risultato viene confermato dai lavori di Hannoun (4) e Matorras (5). Comunque, l’uso della stimolazione ovarica controllata nella IUI può comportare un maggior rischio di gravidanza multipla e di iperstimolazione ovarica (OHSS). Pertanto si è impiegato un protocollo di stimolazione con rFSH (FSH ricombinante) “low-dose” associato ad inseminazione intrauterina (inseminazione artificiale). I risultati di questi studi dimostrano che una dose giornaliera di rFSH (50 o 75 UI) ed un attento monitoraggio ecografico dell’ovulazione possono ridurre l’incidenza di OHSS e di gravidanza multipla non modificando la pregnancy rate (6,7).

Partendo da tali dati controversi abbiamo voluto valutare i risultati, in termini di pregnancy rate (PR), delle inseminazioni a ciclo spontaneo e con stimolazione con clomifene o gonadotropine.

Abbiamo innanzitutto individuato i fattori di sterilità, attraverso analisi cliniche, di laboratorio e microbiologiche effettuate da entrambi i partners: dosaggi ormonali, ecografia transvaginale, isterosalpingografia, tampone vaginale ed endocervicale per quanto riguarda la partner femminile; spermiogramma, spermiocoltura e tampone endouretrale per quello maschile.

Fattori di esclusione sono stati considerati il fattore tubarico bilaterale, il fattore maschile grave (<10 milioni di spermatozoi nell’eiaculato con motilità <15%) e l’ipogonadotropismo.

Criteri di inclusione sono costituiti da fattori ovulatori (disovulazione normo o ipogonadotropo, policistosi ovarica), endometriosi stadio I o II AFS, fattore maschile lieve-moderato e sterilità inspiegata.

Abbiamo eseguito 657 cicli di IUI in 244 coppie e precisamente 88 IUI a ciclo spontaneo, 362 con clomifene, 207 con gonadotropine. Il monitoraggio dell’ovulazione è stato eseguito con ecografie transvaginali per valutare sviluppo follicolare e spessore endometriale. Sono stati eseguiti dosaggi seriati di E2, progesterone, LH. Complessivamente si sono ottenute 53 gravidanze.

Le pazienti in terapia con clomifene hanno assunto 100 mg di farmaco dal 3° al 7° giorno del ciclo, quelle con gonadotropine 75 UI di FSH dal 2° giorno del ciclo con primo monitoraggio ecografico al 7° giorno e dose di farmaco eventualmente modificata in base alla risposta follicolare. A dimensioni follicolari di 18-20 mm veniva somministrata 5000 IU di hCG e l’inseminazione veniva effettuata 32-36 ore dopo. La fase luteale era supportata da progesterone micronizzato in dose di 200 mg/die.

Dai nostri dati emerge che la maturazione follicolare indotta farmacologicamente con clomifene e soprattutto con gonadotropine offre un miglior tasso di gravidanza; si passa, infatti dal circa 7% su ciclo spontaneo al 13-15% dopo stimolazione farmacologica. La stimolazione deve essere moderata e deve portare allo sviluppo di massimo due follicoli maturi; nella nostra casistica il tasso di gemellarità è del 6% ed abbiamo registrato una gravidanza quadrigemina in una paziente con policistosi ovarica dopo induzione con citrato di clomifene. Esiste un decremento del tasso di gravidanza correlato con l’età della paziente per cui oltre i 43 anni non registriamo successi con tale tecnica.

Il principale svantaggio dei protocolli di stimolazione ovarica controllata (COS) è rappresentato dall’incidenza di prematuro picco dell’LH con conseguente prematura luteinizzazione (8). Ciò può interferire sull’esatto timing della inseminazione intrauterina (inseminazione artificiale) o può portare a cicli cancellati riducendo quindi la pregnancy rate. In passato, analogamente a quanto avviene nei cicli IVF, sono stati condotti studi con analoghi del GnRH e COS/IUI; tali studi hanno ridotto il tasso di prematura luteinizzazione ma non hanno portato alcun beneficio riguardo alla PR (9,10). Recentemente si sono avviati protocolli con antagonisti del GnRH. Uno studio di Gomez et al (11) mostra un significativo aumento di gravidanze cliniche in inseminazioni intrauterine con antagonista e rFSH rispetto a rFSH da solo; tale osservazione viene confermata da un altro studio di Williams (12) e di Lambalk (13).

Da tali studi, comunque, emerge chiara l’importanza della stimolazione ovarica controllata nel tentativo di incrementare il tasso di successo delle inseminazioni intrauterine ed il sempre crescente utilizzo di antagonisti del GnRH ci permette, prevenendo il picco prematuro di LH, di rendere più flessibile il momento di somministrazione dell’hCG e la conseguente inseminazione.

BIBLIOGRAFIA – letture consigliate.
1)      Guzick DS, Carson SA,Coutifaris C et al. Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. New Engl J Med 340: 177-183,1999

2)      Ecochard R, Mathieu C,Royere D et al.  A randomized prospective study comparing pregnancy rates after clomiphene citrate and human menopausal gonadotropin before intrauterine insemination  Fertil Steril 73: 90-93.2000

3)      Manganiello P, Stern J, Stukel T et al. A comparison of clomiphene citrate and human menopausal gonadotropin for use in conjunction with intrauterine insemination Fertil Steril 68 : 405-412.1997

4)      Hannoun A, Abu-Musa A, Kaspar H,Khalil A. Intrauterine insemination IUI: the effect of ovarian stimulation and infertility diagnosis on pregnancy outcome. Clin Exp Obstet Gynecol 25: 144-146.1998

5)      Matorras R,DiazT,,Corcostegui B. Ovarian stimulation in intrauterine insemination witn donor sperm: a randomized study comparing clomiphene citrate in fixed protocol versus highly purified urinary FSH. Hum Reprod 5:357-376.2002

6)      Hughes EG. Stimulated intrauterine insemination is not a natural choice for the treatment of unexplained subfertility.’Effective treatment’or ‘not a natural choice’? Hum Reprod 18,912-914.2003

7)      Sengoku K,Tamate K, TakaokaY. The clinical efficacy of low dose step up follicle stimulating hormone administration for treatment of unexplained infertility. Hum Reprod 14:349-353.1999

8)      Loumaye E. The control of endogenous secretion of LH by gonadotrophin-releasing hormone agonists during ovarian hyperstimulation for in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod 5:357-376.1990

9)      Dodson WC, Walmer DK,Hughes CL et al. Adjunctive leuprolide therapy does not improve cycle fecundity in controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination of subfertile women. Obstet Gynecol 78:187-190.1991

10)  Sengoku K,Tamate K,Takaoka Y et al. A randomized prospective study of gonadotrophin with and without gonadotrophin-releasing hormone agonist for treatment of unexplained infertility. Hum Reprod 9:1043-47.1994

11)  Gomez-Palomares JL, Julia B,Acevedo-Martin B et al. Timing ovulation for intrauterine insemination with a GnRH antagonist Hum Reprod 20:368-372.2005

12)  Williams RS,Hillard JB, De Vane G et al. A randomized, multicenter study comparing the efficacy of recombinant FSH vs recombinant FSH with Ganirelix during superovulation/IUI therapy 191:648-653.2004

13)  Lambalk CB,Leader A,Olivennes F et al. Treatment with GnRH antagonist ganirelix prevents premature LH rises and luteinization in stimulated intrauterine insemination: results of a doble-blind, placebo controlled,multicentre trial.  

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Dr. Maurizio Cignitti

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