Definizione ed epidemiologia dei disordini ipertensivi in gravidanza ( la Gestosi )

ipertensione arteriosa in gravidanza

Disordini ipertensivi in gravidanza non sono rari e vanno attentamente valutati.

La patologia ipertensiva in gravidanza è una patologia di grandissimo rilievo, essendo ancora oggi causa di mortalità materna (negli USA è responsabile di circa il 15% delle morti materne, ed è la seconda causa di mortalità materna in gravidanza dopo l’embolia), mortalità fetale intrauterina, morbilità e mortalità neonatale. Le gravide ipertese sono maggiormente predisposte a sviluppare complicanze potenzialmente letali quali il distacco intempestivo di placenta, la coagulazione intravascolare disseminata, l’emorragia cerebrale, l’insufficienza epatica e renale.

Gli esiti sono condizionati dalla tempestività dell’intervento medico, motivo per cui il riconoscimento precoce della malattia o meglio ancora l’identificazione delle donne a rischio è di grande importanza nella storia della malattia.

Benché la patologia ipertensiva in gravidanza sia oggetto di studi sin dai tempi antichi, essa può essere considerata una “nuova” malattia da un punto di vista filogenetico poiché l’uomo è il solo animale ad esserne chiaramente affetto.

Un corretto inquadramento clinico della paziente che presenta sintomatologia ipertensiva in gravidanza rimane un cardine fondamentale per una terapia razionale, in quanto gli elementi eziopatogenetici cui sono rivolti i presidi terapeutici differiscono notevolmente a seconda delle forme considerate.

L’inquadramento classificativo dell’ipertensione in gravidanza è stato anche recentemente oggetto di revisione critica (1).

Definizione

Si parla di ipertensione in gravidanza quando:

·      la pressione sistolica è > 140 mm Hg e/o

·      la pressione diastolica (misurata al V tono di Korotkoff) è > 90 mmHg

Tali riscontri pressori devono essere “stabili”, cioè confermati in almeno 2 misurazioni consecutive ripetute a distanza di almeno 4 ore l’una dall’altra. Sia la pressione diastolica che quella sistolica hanno dimostrato avere una stretta associazione con l’outcome fetale ed entrambe risultano essere importanti. Al di sopra di questi valori, in particolare di quelli diastolici, è stato dimostrato un brusco aumento della mortalità perinatale.

Classificazione

L’ipertensione nel corso della gravidanza può svilupparsi come risultato della gravidanza stessa o a seguito di un’ipertensione preesistente, sia essa essenziale o secondaria. L’ipertensione diagnosticata per la prima volta dopo la 20° settimana di gestazione in donne precedentemente normotese può essere un riscontro isolato, ipertensione gestazionale, o far parte di un disordine più complesso, la preeclampsia.

Si distingue pertanto:

·      ipertensione gestazionale

·      preeclampsia

·      ipertensione cronica (essenziale o secondaria)

·      preeclampsia sovrapposta ad ipertensione cronica

L’ipertensione gestazionale è l’ipertensione riscontrata per la prima volta in gravidanza dopo la 20° settimana di gestazione in donne precedentemente normotese, senza alcun altro segno di coinvolgimento sistemico e che si risolve entro 3 mesi dal parto.

E’ attualmente riconosciuto che la preeclampsia è un disordine nel quale sono coinvolti altri organi e sistemi inclusa l’unità feto-placentare. La preeclampsia si definisce anzitutto per il riscontro di ipertensione arteriosa gestazionale, ma altre caratteristiche devono essere associate per poter fare diagnosi. La proteinuria “signifcativa “( > 300 mg/24h) è l’elemento che più frequentemente si associa all’ipertensione nel quadro della preeclampsia. Questa associazione (ipertensione e proteinuria) qualifica la preeclampsia ai fini di comparazione di casistiche nella ricerca scientifica, ma le visioni più aggiornate (1) delineano una più ampia definizione “clinica” di preeclampsia, nella quale si articolano i seguenti criteri:

·        ipertensione arteriosa comparsa dopo la 20° settimana di gestazione e inizio dopo la 20 ° settimana di uno o più dei seguenti segni:

·        proteinuria: definita come > 300 mg/24h o come rapporto proteine/creatinina > 30 mg/mmol in un campione di urine

·        insufficienza renale: definita dal rapporto tra creatinina sierica e plasmatica > 0,09 mmol/L o dal riscontro di oliguria

·        patologia epatica: caratterizzata dal rapido aumento delle transaminasi o dall’insorgenza di severo dolore epigastrico

·        problemi neurologici: convulsioni (eclampsia), iperreflessia con cloni, severa cefalea con iperreflessia, persistenti disturbi visivi (scotomi)

·        alterazioni ematologiche: trombocitopenia, coagulazione intravascolare disseminata, emolisi

·        difetto di crescita intrauterino del feto

L’ipertensione della preeclampsia rientra nella norma entro un periodo massimo di 3 mesi dal parto. Molte patologie possono presentarsi con simili segni clinici come ad esempio la sindrome emolitico-uremica, la porpora trombotica trombocitopenica, la atrofia gialla acuta del fegato, la colecistite. Un giudizio clinico è necessario in ciascun caso per escludere questi disordini prima di fare diagnosi di preeclampsia.

L’edema non è incluso tra i segni necessari per la diagnosi. Esso si verifica con uguale frequenza tra le donne con gravidanza fisiologica e tra quelle con preeclampsia, benché la comparsa rapida di edema generalizzato non è usuale.

Da tutto questo emerge come sia necessario un attento giudizio clinico per classificare accuratamente le donne con preeclampsia. Restringendo la diagnosi di preeclampsia al quadro caratterizzato da ipertensione e proteinuria, meno aperto a interpretazioni cliniche e a possibili errori, è probabile che sfuggano alcune donne con disordini sistemici.

L’ipertensione essenziale è caratterizzata dal riscontro di pressione sistolica > 140 mmHg e/o pressione diastolica > 90 mmHg in epoca preconcezionale o nella prima metà della gravidanza senza un’apparente causa sottostante.

L’ipertensione secondaria è quell’ipertensione associata con patologia renale, reno-vascolare, endocrina o a coartazione aortica.

In donne con ipertensione cronica, si diagnostica una preeclampsia sovrapposta quando uno o più dei segni sistemici di preeclampsia compaiono dopo la 20° settimana di gestazione. Nelle donne con patologia cronica renale tale diagnosi è resa spesso difficoltosa. In tali donne, improvvisi incrementi della proteinuria e dei valori pressori devono richiedere un’attenta sorveglianza, ma la diagnosi non è sicura in assenza dello sviluppo di altri segni quali alterazioni degli indici epatici, trombocitopenia o anomalie neurologiche.

Le donne la cui gravidanza è complicata da ipertensione gestazionale isolata hanno una prognosi migliore di quelle con preeclampsia (2); l’ipertensione gestazionale, infatti, non è associata ad aumento della morbilità e mortalità materna e perinatale.

Al contrario, la preeclampsia complicata dall’eclampsia è una delle maggiori responsabili di morbilità e mortalità materna. Douglas e Redman (3) hanno valutato che nel Regno Unito, nel 1992, l’1,8%  delle donne con eclampsia è morto, e il 35% ha avuto almeno una delle complicanze maggiori, che includono: la richiesta di ventilazione assistita (23%), l’insufficienza renale (6%), la coagulazione intravascolare disseminata (9%), la sindrome HELLP (7%), l’edema polmonare (5%). Nonostante la grave morbilità associata, l’outcome materno in caso di eclampsia è oggi molto migliorato rispetto al passato. Agli inizi del 1900, prima dell’avvento della terapia con solfato di magnesio, la mortalità era stimata tra il 10 e il 15%. In diversi studi riportati verso la fine del 1800, dal 20 al 30% delle donne eclamptiche moriva per questa condizione. Questi dati possono essere considerati come il risultato di un management medico più aggressivo ed efficace piuttosto che il risultato di marcati miglioramenti nella comprensione dei meccanismi fisiopatologici (4).

Evoluzione e follow-up

Alcuni studi hanno dimostrato che le donne con ipertensione gestazionale sono ad elevato rischio per insorgenza di ipertensione cronica in età più avanzata. Adams e MacGillivray (5) hanno misurato la pressione arteriosa a distanza di 20-35 anni dopo la prima gravidanza, riscontrando ipertensione (pressione diastolica >90 mmHg) nel 60% delle donne che avevano avuto ipertensione gestazionale nella loro prima gravidanza, nel 40% delle donne che avevano avuto preeclampsia, nel 21% delle donne che non avevano avuto ipertensione in gravidanza, comparate con un  35% nelle donne che non avevano avuto gravidanze. Analogamente Linderberg e coll. (6) riportano che la prevalenza di ipertensione nei 5 anni successivi alla prima gravidanza è del 51% tra le donne con pregressa ipertensione gestazionale confrontato con il 21% tra le donne con preeclampsia e il 4% tra le donne senza ipertensione durante la gravidanza. Infine, Jonsdottir e coll. (7) hanno dimostrano che donne con anamnesi positiva per ipertensione gestazionale hanno un aumentato rischio di successiva patologia coronarica.

Studi di coorte hanno ripetutamente dimostrato che donne con preeclampsia o eclampsia sono a rischio di sviluppare ipertensione cronica e diabete mellito in età più avanzata. In particolare questo rischio è più alto tra le donne con ipertensione ricorrente in gravidanza.

Chesley e coll.(8) hanno evidenziato che le donne con eclampsia hanno una percentuale di mortalità che è dalle 2 alle 5 volte più alta di quella della popolazione generale, come risultato di un aumento delle morti da causa cardiovascolare.

Questi dati indicano che lo sviluppo di morbilità materna cardiovascolare a lungo termine dopo preeclampsia è ampiamente variabile. Al contrario sembrerebbe che se una donna ha avuto una gravidanza senza preeclampsia la sua incidenza di ipertensione cronica è più bassa rispetto alla popolazione generale (9).

Una precoce comparsa della patologia preeclamptica è causa non solo di esiti sfavorevoli materni più tardivi ma anche di esiti sfavorevoli perinatali(10,11). La percentuale di mortalità perinatale è più alta nei feti di madri preeclamptiche. Questi decessi possono essere il risultato di una morte intrauterina per insufficienza placentare e/o distacco di placenta o il risultato della prematurità dovuta alla necessità di espletare il parto per controllare la malattia (12). Oltre a ciò, una precoce insorgenza di preeclampsia in gravidanza è collegata ad una più alta morbilità perinatale nelle successive gravidanze. Lopez-Llera e Horta hanno esaminato 110 donne divise in tre gruppi a seconda dell’epoca di insorgenza della preeclampsia (<35 settimane, tra 35 e 38 settimane, > 38 settimane) (13), osservando come all’epoca di insorgenza più precoce si associa maggiore ricorrenza della preeclampsia e di difetto di crescita intrauterino del feto nelle successive gravidanze (42%, 15% e 10% di feti con IUGR nei 3 gruppi). Analogamente Sibai e coll. (14) hanno mostrato che il precoce inizio della patologia nella prima gravidanza è associato con più frequente morte perinatale nelle successive gravidanze.

L’interazione tra una sottostante patologia materna e la preeclampsia determina una morbilità e mortalità perinatale particolarmente alta. L’ipertensione riscontrata prima della 20 settimana di gestazione senza sovrapposta preeclampsia si è dimostrata incrementare la percentuale di mortalità perinatale nella maggior parte, ma non in tutti gli studi, mentre l’ipertensione cronica con sovrapposta preeclampsia è stata associata con un’alta percentuale di morbilità e mortalità perinatale in tutti gli studi. Page e Christianson (2) hanno studiato prospettivamente 10.074 donne bianche e 2.880 donne nere suddivise in 4 gruppi: con e senza ipertensione cronica e con o senza sovrapposta preeclampsia, osservando che, rispetto alle normotese, la mortalità perinatale, la mortalità intrauterina ed il difetto di crescita intrauterina del feto, sono da 2 a 3 volte maggiori nelle donne con ipertensione cronica e da 6 a 10 volte in quelle con ipertensione cronica con sovrapposta preeclampsia.

La preeclampsia sovrapposta peggiora anche gli esiti perinatali di donne diabetiche, tanto che quest’associazione -a parità di età, parità, controllo glicemico, creatinina sierica- porta ad una mortalità perinatale maggiore (60/1000) rispetto alle pazienti diabetiche normotese (3/1000) (15).

Per diverse ragioni, la prevalenza dell’ipertensione gestazionale e della preeclampsia nel corso della gravidanza è estremamente variabile e di relativa difficile definizione. Problemi metodologici quali le incertezze classificative, la selezione delle pazienti, le perdite al follow-up, la mancanza di controllo per potenziali fattori confondenti e la difficoltà nei controlli offuscano l’interpretazione dei risultati epidemiologici. Differenti definizioni sono state usate per classificare i disordini ipertensivi in gravidanza cosicché la frequenza patologia è stata variamente stimata a seconda delle definizioni utilizzate. Inoltre, differenze nelle varie aree geografiche e nei vari gruppi etnici possono avere un impatto sulla stima della percentuale di incidenza. Infine, maggior parte degli studi sull’ipertensione in gravidanza, ma non tutti, escludono le donne con ipertensione preesistente alla gravidanza (ipertensione cronica).

L’incidenza dell’ipertensione gestazionale e della preeclampsia non è quindi chiaramente nota, ma viene stimata essere circa del 13%, con un’incidenza che varia dal 10 al 20% nelle primigravide.

L’incidenza dell’eclampsia viene valutata intorno allo 0.5 per 1000 gravidanze, in riduzione nel corso del 20° secolo. Dati provenienti dal Regno Unito mostrano una riduzione di almeno 20 volte nella frequenza dell’eclampsia dal 1922 ad oggi.

La prevalenza dell’ipertensione cronica in gravidanza ugualmente non è nota, essendo sicuramente molti casi misconosciuti. Essa differisce ampiamente nelle diverse aree geografiche, ma è probabilmente presente circa dall’1 al 5% di tutte le gravidanze.

Il rischio di ricorrenza della preeclampsia è stimato fra il 7.5 ed il 29%; questo rischio aumenta considerevolmente (65%) se l’occorrenza è precoce, nel II trimestre, e se la forma è molto severa.

Fattori di rischio

Alcuni fattori sono chiaramente associati ad aumentato rischio di patologia ipertensiva in gravidanza: età, familiarità, patologie mediche preesistenti quali ipertensione o diabete, rialzo pressorio riscontrato in epoca precoce di gravidanza, obesità pregravidica, fattori di rischio ostetrico come la primiparità, la gemellarità e l’idrope fetale. In generale, benché ciascuno di questi fattori incrementi il rischio di sviluppo di ipertensione gestazionale e preeclampsia, nessuno è sufficientemente sensibile da autorizzarne l’uso per definire la paziente ad alto rischio.

L’età è un primo fattore di rischio. Diversi studi hanno dimostrato che i disordini ipertensivi in gravidanza, e specificamente la preeclampsia, sono più frequenti in donne di età avanzata. Il rischio per le donne sopra i 35 anni è circa 3 volte superiore rispetto alle donne giovani. Ciò potrebbe verificarsi indipendentemente dal mancato riconoscimento di un’ipertensione cronica, più comune nelle donne oltre i 35 anni, ma potrebbe anche essere il risultato di una sostituzione del collagene nelle fibre muscolari delle pareti delle arteriole miometrali e di cambiamenti atrofici nella microstruttura vascolare (16). Questo incremento del collagene e la ridotta vascolarizzazione possono provocare una restrizione della espansione del lume vasale e del flusso sanguigno alla placenta.

La presenza nella storia familiare di disordini ipertensivi in gravidanza sembra giocare un ruolo importante nel rischio per preeclampsia. L’incidenza di preeclampsia è 4 volte più alto nelle sorelle di donne che hanno avuto una preeclampsia nella loro prima gravidanza.  Chesley e Cooper (17) hanno osservato che la percentuale di preeclampsia è più alta nelle sorelle (37%), nelle figlie (26%) e nelle nipoti (16%) che non nelle nuore (6%) di le donne che hanno avuto preeclampsia. Uno specifico modello di ereditarietà non è stato stabilito. Parte delle difficoltà nello stabilire tale modello è dovuto al fatto che donne con ipertensione in gravidanza potrebbero avere meno probabilità di portare a termine la gravidanza, e quindi non essere identificate come portatrici. E’ stata anche ipotizzata l’esistenza di un singolo gene recessivo, per il quale la madre deve essere omozigote. Comunque, gemelli identici non presentano storie cliniche concordanti, ed è pertanto necessario ammettere che anche altri fattori rivestano un ruolo importante. E’ stato suggerito che il genotipo fetale possa avere la stessa rilevanza di quello materno. Ciò potrebbe implicare un ruolo anche per il padre del bambino. Esistono alcuni dati a favore di questa ipotesi: è stata riportata una maggiore frequenza di preeclampsia tra le pluripare che abbiano cambiato partner ed un difetto metabolico del feto (deficit di 3-idrossiacile a lunga catena coenzima A deidrogenasi) risulta strettamente associato alla sindrome HELLP. Nessuno studio su ceppi familiari, comunque, ha mai dimostrato che le parenti dei partner di donne che abbiano sofferto di preeclampsia siano a loro volta a maggior rischio per tale sindrome.

Il riscontro di pressione arteriosa elevata prima della 20° settimana di gestazione è stata associato con successiva preeclampsia (18,19). Dati longitudinali prima, durante e dopo la gravidanza in donne destinate a sviluppare preeclampsia mostrano che anche tra le normotese, le successive preeclamptiche hanno una pressione arteriosa leggermente più alta nel primo trimestre. Comunque, un aumento precoce della pressione arteriosa in gravidanza non è un sensibile fattore predittivo di preeclampsia, forse perché questo indicatore è predittivo solo in donne con genesi materna di preeclampsia, o forse perché la fisiologica riduzione dei valori pressori durante il secondo trimestre può mascherare alcune donne con ipertensione cronica non diagnosticata. I più ampi studi esaminanti la predittività della misurazione precoce della pressione arteriosa nei confronti della preeclampsia sono stati condotti da Page e Christianson e da Friedman e Neff. Questi studi prospettici hanno valutato la pressione arteriosa media nel secondo trimestre (MAP) in più di 14.000 gravide nullipare e in più di 22.000 pluripare. Benché la MAP sia collegata allo sviluppo di ipertensione gestazionale e preeclampsia, una MAP > 90 mmHg è stata associata con bassa predittività positiva: 8.6% e 6.4% rispettivamente. Analogamente, in uno studio più piccolo, ma più rigoroso dal punto di vista metodologico, condotto da Villar e Sibai su 700 nullipare, la MAP > 90 mmHg aveva valore predittivo positivo del 23%.

Donne con preesistenti patologie mediche come il diabete e l’ipertensione cronica sembrano avere aumento del rischio di sviluppare preeclampsia. Rey e Couturier (11) mostrano che donne con ipertensione cronica hanno circa 10 volte più probabilità di sviluppare una preeclampsia rispetto alle donne normotese. Uno studio prospettico ha evidenziato una preeclampsia sovrapposta nel 25% dei casi di ipertensione cronica, percentuale che sale al 35% se l’ipertensione è insorta da più di 4 anni prima del concepimento.

Anche la presenza e la severità del diabete mellito aumenta il rischio per preeclampsia (20). Uno studio prospettico su 334 donne gravide diabetiche ha dimostrato che l’incidenza della preeclampsia era più alta tra le diabetiche (10%) rispetto ai controlli (4%). La preeclampsia aumenta con la severità e la durata del diabete, dal 9% delle diabetiche gestazionali in terapia dietetica al 30% delle donne con diabete classi D, F e R della White.

 La patologia renale preesistente è un fattore di rischio. Fink e coll. (21) hanno evidenziato una più alta incidenza di preeclampsia in 160 gravide con preesistente patologia renale (Rischio relativo [OR] 7.2, 95% CI 4.2-12.5). Jones e Hayslett hanno determinato la frequenza di complicazioni materne e ostetriche in 67 donne gravide con moderata o severa patologia renale (creatinina > 1,4 mg/dl) in 82 gravidanze, osservando che l’incidenza di ipertensione era del 28% in fase iniziale ed aumentava fino al 48% nel 3° trimestre; la proteinuria severa (>3000 mg/L) aumentava analogamente dal 23 al 41%. Anche le semplici infezioni delle vie urinarie in gravidanza sono un fattore di rischio (1.6X) indipendente per preeclampsia.

Le alterazioni immunologiche e coagulatorie sono un noto fattore di rischio. Nello studio su 101 donne con storia di preeclampsia severa, Dekker e coll. (22) hanno osservato una prevalenza di deficit della proteina S (25%), attivata resistenza alla proteina C (16%), iperomocisteinemia (18%) e anticorpi anticardiolipina (29%). Kupferminc e coll. (23) hanno osservato una prevalenza del 68% di trombofilia tra le donne con severa preeclampsia: le tre più strette associazioni sono state con Fattore V Leiden (OR 5.3, 95% CI 1.8-15.6), iperomocisteinemia dovuta a mutazione MTHFR (OR 2.9, 95% CI 1.0-9.5) e mutazione 20210 della protrombina (OR 2.2, 95% CI 0.4-13.9). Tra le pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi la combinazione di anticorpi anticardiolipina e anti-ß-2-GPI è associata con una prevalenza del 50% di preeclampsia (RR 22.95% CI 5.7-85). Rare condizioni trombofiliche associate alla preeclampsia includono la trombocitemia e la porpora trombotica trombocitopenica.

Inoltre, le pazienti eterozigoti per anemia drepanocitica sembrano avere un aumento di 3 volte del rischio relativo (95% CI 2.0-4.6) per preeclampsia.

La prevalenza di preeclampsia è anche aumentata tra le pazienti con sindrome dell’ovaio policistico  (14% vs 2.5% in controlli simili per età e parità, p=0.02).

Un associazione con l’asma emerge da un’osservazione condotta su 24.115 donne gravide da Lehrer e coll. L’analisi dei dati ha dimostrato che l’associazione tra ipertensione gestazionale e asma durante la gravidanza persiste dopo la correzione dei fattori confondenti come la razza, l’età materna, la parità e il peso pregravidanza (OR 2.52, 95% CI 1.47-4.35, p 0.0008).

Diversi studi hanno confermato il sospetto di una associazione tra indice di massa corporea e preeclampsia con un rischio relativo stimato tra 2.3 e 5.5 in relazione alla definizione usata per identificare il sovrappeso (19, 24). Wolfe e coll. hanno descritto una relazione tra peso materno (o indice di massa corporea: BMI) in 6270 gravide: tra le donne con BMI > 90° percentile, il rischio relativo di preeclampsia era 2.3. Eskenazi e coll., in uno studio ben disegnato su 139 casi di preeclampsia e 132 controlli, dopo aver escluso l’interferenza di altri fattori, ha osservato che un BMI=25.8 aumenta di 2.7 volte il rischio per preeclampsia. Una recente analisi del Maternal-Fetal Medicine Network mostra una più alta percentuale di preeclampsia con l’aumentare dei livelli di sovrappeso; in questo studio, il sovrappeso è stato associato solo con la preeclampsia e non con l’ipertensione gestazionale. Nell’associazione con l’ipertensione in gravidanza, il valore di BMI prima della 20° settimana di gestazione ha mostrato sensibilità, valore predittivo positivo e negativo del 57.1, 26.9 e 93.7 rispettivamente. L’incremento ponderale durante la gravidanza, invece, non sembra essere un importante fattore predittivo per la preeclampsia. La categorica asserzione di Hamlin del 1952 secondo cui “…una giovane primipara con bassa pressione arteriosa in fase iniziale di gravidanza, con aumento di peso maggiore di 8 libbre, pari a 3,6 kg, tra la ventesima e la trentesima settimana di gestazione andrà incontro inevitabilmente ad eclampsia…” è stata confutata da ampie casistiche che hanno dimostrato l’aspecificità di tale parametro e la conseguente inopportunità del suo uso per la predittività della patologia ipertensiva. Sia l’eccessivo incremento ponderale che la presenza di edema sono appannaggio di moltissime gravidanze fisiologiche cosicché questi parametri non hanno alcuna rilevanza predittiva.

La gemellarità costituisce un fattore indipendente di rischio: la prevalenza di preeclampsia in tale condizione varia dal 6 al 31% (25), con un aumento del rischio relativo di 3.5 volte (95% CI 3.0-4.2). Il rischio sembra aumentare all’aumentare del numero di gemelli. Malone e coll., in 55 gravidanze trigemine, hanno notato che l’ipertensione gestazionale occorre nel 27% dei casi includendo severa preeclampsia (24%), sindrome HELLP (9%) e eclampsia (2%). Mastrobattista e coll., in 53 gravidanze trigemine confrontate con 55 bigemine, hanno osservato una maggiore prevalenza di preeclampsia nella gravidanza trigemina (33.6 trigemina vs. 22.6% bigemina). Skupski e coll. hanno notato che la percentuale di preeclampsia e severa preeclampsia era più alta tra le donne che partorivano tre gemelli (26.3% e 44.7% rispettivamente) rispetto a quelle in cui la gravidanza trigemina veniva ridotta a bigemina (7.9% e 15.8% rispettivamente), suggerendo che il numero dei feti o la massa placentare sarebbero più importanti nella genesi della preeclampsia rispetto al ben riuscito impianto iniziale da solo.

Complicanze ostetriche associate ad un’eccessiva dimensione placentare quali gravidanza gemellare, mola idatiforme e idrope fetale sono marcatamente a rischio per lo sviluppo di preeclampsia: in tali casi, anche se l’impianto della placenta è normale, la perfusione placentare potrebbe essere ridotta per un’eccessiva dimensione della placenta. Tali condizioni sono comunque abbastanza inusuali da rendere conto soltanto di una piccola parte di tutti i casi di preeclampsia.La primiparità è uno dei più forti fattori di rischio per lo sviluppo della preeclampsia. MacGillivray notò nel 1958 in una popolazione scozzese ben caratterizzata, che la preeclampsia insorgeva nel 5.6% delle primipare e solo nello 0.3% delle secondipare. Altri Autori hanno confermato l’osservazione che la primiparità è da 5 a 10 volte più frequentemente associata alla preeclampsia rispetto alla multiparità (19).

La relazione tra primiparità ed eclampsia suggerisce un meccanismo immunologico che rende unica la prima placentazione. Redman (26) ha suggerito l’esistenza nelle successive gravidanze dello sviluppo di un meccanismo protettivo immunologico nei confronti degli antigeni paterni. Altri dati epidemiologici supportano questa osservazione: alcuni studi hanno dimostrato che la relativa protezione presente nelle successive gravidanze viene ridotta o eliminata in caso di nuova paternità, che donne che hanno usato metodi contraccettivi di barriera sono più a rischio e che il rischio si riduce con l’aumentare della durata dell’attività sessuale prima della gravidanza. Tutti questi fattori di rischio ridurrebbero il riconoscimento materno degli antigeni paterni prima della gravidanza e tutti i fattori protettivi aumenterebbero il riconoscimento materno degli antigerni paterni. Tuttavia, nonostante queste evidenze epidemiologiche siano altamente suggestive per una base immunologica dell’ipertensione in gravidanza, gli studi condotti sinora hanno limitazioni metodologiche: molti di questi sono molto piccoli, retrospettivi e arruolano una popolazione altamente selezionata.

Il fumo di sigaretta (27) è risultato invece essere un consistente fattore protettivo nei confronti della preeclampsia. Klonoff-Cohen e coll., confrontando 110 preeclamptiche con 115 controlli, hanno stimato che il rischio relativo per le fumatrici in 0.71 (CI 0.33 -1,50): sebbene questo dato appaia scarsamente signifcativo è stato riconfermato da diversi altri Autori sia nei confronti della ipertensione gestazionale che della preeclampsia. Addirittura, in uno studio caso-controllo condotto da Marcoux e coll., è stata dimostrata una relazione dose-dipendente tra numero di sigarette fumate giornalmente e riduzione dell’incidenza della preeclampsia, ma si è anche evidenziato come le donne fumatrici che smettono di fumare prima della gravidanza sono meno a rischio di sviluppare preeclampsia. Sembra dunque esistere una modesta riduzione dei disordini ipertensivi in gravidanza tra le fumatrici, ma la fisiopatologia di questo effetto protettivo non è chiara.

L’incidenza di preclampsia aumenta incidenza con l’aumentare dell’altitudine. In uno studio condotto in Colorado è stata dimostrata una relazione dose-risposta tra l’altitudine e la frequenza dei disordini ipertensivi; siccome donne che vivono ad alte altitudini hanno un minore volume plasmatico e una minore saturazione di ossigeno del sangue arterioso, questi effetti osservati potrebbero essere mediati da una relativa ipossiemia.

La preeclampsia e l’ipertensione gestazionale continuano ad essere patologie relativamente comuni, benché la preeclampsia sembra essere meno frequentemente complicata dall’eclampsia, rispetto al passato. Questo probabilmente è l’esito del miglioramento delle cure mediche piuttosto che un cambiamento nella storia naturale della malattia. Fattori di rischio per l’ipertensione gestazionale sono stati raramente studiati separatamente da quelli per la preeclampsia, ma è ormai chiaro che si tratta di due quadri patologici nettamente distinti. L’esito acuto naturale per la madre e per il feto dell’ipertensione gestazionale differisce da quello della preeclampsia.

Fattori di rischio per la preeclampsia includono sia quelli associati con rischio cardiovascolare materno così come quelli che sono esclusivi della gravidanza e che potrebbero rappresentare un’eziologia immunologica. Probabilmente cause sia materne che placentari convergono nel promuovere una cascata patologica, risultante in una sindrome materna e fetale. La storia naturale della preeclampsia suggerisce un’eterogeneità negli effetti materni a lungo termine così come nell’outcome perinatale dipendenti dalla presenza o assenza di predisposizione materna alle malattie cardiovascolari.

 

Conclusioni

La predizione e la diagnosi precoce della preeclampsia rimangono i cardini per il miglioramento della prognosi materna e fetale di questa grave malattia. Una corretta definizione, l’identificazione di fattori di rischio, la conoscenza dell’epidemiologia, l’integrazione di più metodiche predittive potranno sempre più rivestire un ruolo importante nel modificare la storia naturale di questa grave patologia a beneficio del madre e del feto.

 

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Dott. Andrea Ciavattini

Ricercatore presso la Clinica Ostetrica e Ginecologica dell'Università di Ancona. Azienda Ospedaliera Salesi. Tel +3907136745 Fax +3907136575
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