Cellule tumorali colpite al cuore: ecco come la nanotecnologia migliora la qualità di vita delle donne con carcinoma mammario metastatico

Livio Blasi Direttore Oncologia Medica  Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale e di Alta Specializzazione Civico-Di Cristina-Benfratelli, Palermo. Quali sono stati in questi ultimi anni i fattori più significativi che hanno contribuito al miglioramento della prognosi della neoplasia mammaria?

Il miglioramento della prognosi del tumore mammario è dovuto in parte ad una maggiore sensibilizzazione verso i programmi di screening con un’aderenza più elevata delle donne nella fascia di età compresa tra i 50 e i 69 anni in quasi tutte le regioni italiane.

Sebbene ancora il Sud paghi il ritardo con cui sono stati avviati i programmi di screening, il divario con il Centro-Nord si va progressivamente riducendo; a questo si aggiunge il miglioramento delle conoscenze relative allo sviluppo, proliferazione e mantenimento della crescita cellulare neoplastica, grazie agli avanzamenti ottenuti con la ricerca traslazionale, che permette di scoprire le vie metaboliche coinvolte con l’individuazione dei geni e delle proteine che partecipano alla moltiplicazione neoplastica e quindi con l’applicazione in clinica di nuove molecole, che bloccano i meccanismi patogenetici in maniera selettiva. Oggi possiamo personalizzare la terapia contro il cancro in molte pazienti. Un esempio è il trattamento delle donne affette da tumore al seno che esprime una amplificazione del gene C-ERB-B2 per il quale è possibile utilizzare una molecola, il trastuzumab, che legandosi alla proteina espressa sulla superficie cellulare inibisce una determinata via metabolica intracellulare. Questa innovativa opportunità terapeutica ha cambiato la storia del tumore mammario C-ERB-B2 positivo.

Qual è l’attuale scenario del tumore al seno in Italia e in Sicilia?

Il tumore della mammella è la neoplasia di gran lunga più frequentemente diagnosticata, rappresentando circa il 29% di tutte le diagnosi oncologiche nel sesso femminile. Le più recenti stime indicano che in Italia 522.235 donne hanno avuto nel corso della vita una diagnosi di tumore mammario, rischio che è pari a una donna ogni 8. Nel nostro Paese ogni anno vengono diagnosticati oltre 47.000 nuovi casi di tumore mammario. Il tumore al seno rappresenta la principale causa di mortalità oncologica e il 17% di tutti i decessi per cancro tra le donne italiane. I tassi di mortalità dopo un progressivo incremento fino al 1989 (29,8 per 100.000 donne), hanno iniziato a scendere in modo stabile dell’1,6% l’anno fino a raggiungere nel 2007 valori inferiori a quelli registrati nel 1970 (23,1 per 100.000 donne). La tendenza alla progressiva contrazione della mortalità ha iniziato ad interessare anche le regioni del Sud. Da alcuni anni il tumore mammario fa registrare livelli di sopravvivenza elevati, intorno all’85% a 5 anni dalla diagnosi.

Dinnanzi a migliaia di donne che convivono con una neoplasia mammaria anche per parecchi anni, il tempo di vita non si misura più solo quantitativamente, ma anche e soprattutto qualitativamente: quali sono le nuove opzioni terapeutiche a disposizione, mirate a offrire più tempo e una migliore qualità di vita?

Lo scenario terapeutico è molto cambiato in questi ultimi anni, infatti abbiamo farmaci che ci permettono di incrementare la sopravvivenza delle pazienti con miglioramento della qualità di vita e questo è dovuto principalmente alle maggiori conoscenze della biologia del tumore che ci consente di utilizzare farmaci mirati a bersaglio molecolare, con tossicità ridotta e ben controllata. Sono anche disponibili terapie di supporto che consentono di utilizzare le tradizionali chemioterapie con un controllo maggiore sugli effetti collaterali (nausea, vomito, abbassamento dei globuli bianchi o rossi) che possono essere fortemente mitigati fino a scomparire quasi del tutto. Oltre a questi farmaci cominciano ad entrare in commercio chemioterapici che per la loro tecnologia presentano minore tossicità rispetto alla chemioterapia standard, causata il più delle volte da alcuni eccipienti, come i solventi. Infatti la natura idrofobica e la scarsa solubilità in acqua dei chemioterapici, in particolare dei taxani, richiedono l’uso di solventi sintetici che li rendano solubili e somministrabili. I solventi possono essere responsabili di reazioni di ipersensibilità di grado severo con manifestazioni di dispnea, rash cutanei, orticaria e polineuropatia periferica. Il rischio di questi eventi avversi gravi è limitato da protocolli di premedicazione a base di corticosteroidi e antistaminici. Inoltre i solventi possono anche influenzare l’efficacia dei taxani. È stato dimostrato che un tipo particolare di solvente, il Cremophor EL, è responsabile della formazione di micelle nel plasma che intrappolano il chemioterapico, impedendo al farmaco di raggiungere il bersaglio del tumore con conseguente minore concentrazione intratumorale di farmaco attivo. La formazione di micelle può spiegare la mancanza di effetto dose-risposta del paclitaxel contenente solventi e il fatto che l’incremento di dose non migliora l’efficacia del farmaco ma è invece associata ad aumento della tossicità.

Attraverso l’utilizzo di una tecnologia d’avanguardia, la nanotecnologia, nabTM paclitaxel arriva direttamente alla cellula tumorale, grazie a un veicolo naturale, l’albumina. Ci potrebbe parlare di questa tecnologia così innovativa?

Da pochi mesi è entrato in commercio un nuovo farmaco, il nabTMpaclitaxel la cui componente di taxano è legata a nanoparticelle di albumina umana. In tal modo la nanotecnologia ha trasformato un farmaco insolubile come paclitaxel in una forma iniettabile in nanoparticelle. Le particelle di paclitaxel legato ad albumina hanno una dimensione media di 130 nm.

Il nab-paclitaxel, sospensione colloidale di paclitaxel e albumina serica umana che non contiene Cremophor EL, è riconosciuto come la prima vera e propria nanoparticella, o prodotto farmaceutico sviluppato con la nanotecnologia. La piattaforma nabTM sfrutta le proprietà peculiari dell’albumina come trasportatore naturale di molecole idrofobiche e sostanze nutritive, attraverso un processo di trasporto attivo denominato “transcitosi”, mediato da un recettore specifico per l’albumina (gp60).

In particolare, il complesso nabTM paclitaxel lega recettori di superficie cellulare specifici per l’albumina sulla membrana di cellule endoteliali attivando un’altra proteina, la caveolina-1, che crea una tasca nella parete endoteliale. Questa tasca, tecnicamente chiamata “caveola”, consente al complesso farmaco-albumina di migrare attraverso il citoplasma della cellula con il meccanismo della transcitosi, di raggiungere la parete opposta della cellula endoteliale e di depositarsi così nell’interstizio tumorale.

Questo meccanismo biologicamente fisiologico e altamente innovativo per la somministrazione di farmaci, permette che elevate concentrazioni di paclitaxel vengano veicolate nel sito tumorale senza la necessità di utilizzare solventi sintetici tossici.

In che modo questa nuova chemioterapia “target” garantisce una maggiore efficacia rispetto alla terapia standard mantenendo anche una buona qualità di vita per la paziente con tumore al seno?

Il legame e l’accumulo di paclitaxel albumina nell’interstizio tumorale è favorito da una specifica proteina della matrice cellulare detta SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine), configurando un meccanismo innovativo di chemioterapia “target”. SPARC infatti è iperespressa selettivamente in molti tipi di tumori umani, tra cui il tumore della mammella, conferendo ad essi una prognosi peggiore. Studi di immunoistochimica hanno dimostrato che SPARC è iperespressa nel 46% dei carcinomi mammari e soltanto nell’1% dei tessuti normali mammari. SPARC si comporta come un vero e proprio magnete: attira e lega il complesso farmaco-albumina e lo concentra nell’interstizio tumorale favorendo così un’elevata concentrazione di farmaco nel tumore. Pertanto paclitaxel albumina non può essere considerato soltanto un altro taxano quanto piuttosto una vera innovativa chemioterapia target, che si configura come un trattamento altamente innovativo nel carcinoma mammario metastatico. Le caratteristiche proprie del farmaco apportano un netto miglioramento nella qualità di vita delle pazienti.

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