Il mio bambino sarà sano? Gli strumenti della diagnostica prenatale.
A cura del Dr. Filiberto Di Prospero,
Specialista in Ginecologia ed Ostetricia,  Endocrinologia e Malattie del Ricambio. Responsabile Unità Funzionale di Endocrinologia Ginecologica presso il Dipartimento Materno Infantile dell'Ospedale di Civitanova Marche (MC).

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Parole chiave: gravidanza, malattie genetiche, screening, diagnosi prenatale,  prevenzione.

LA PREOCCUPAZIONE DI TUTTE

Qualsiasi mamma all'inizio e durante la gestazione si pone questa domanda: il mio bambino sarà sano?  A volte l'ansietà del successo riproduttivo, del poter avere in braccio un bambino assolutamente sano può essere talmente forte da danneggiare psicologicamente la futura mamma e rendere un periodo fisiologico e denso di contenuti positivi  viceversa angosciante e negativo anche per la vita di coppia.

E' necessario subito precisare che un bambino sano non è solamente il frutto di un corretto corredo cromosomico ma anche di una gravidanza "sana" in una donna quindi in buone condizioni di salute. Potremmo anche dire che ad un bimbo sano dovremmo pensare  molto tempo prima di programmare una gravidanza.

Mantenere un peso normale, seguire una dieta equilibrata ed una giusta attività fisica, evitare il fumo e prevenire le malattie infettive a trasmissione sessuale, effettuare regolarmente le visite ginecologiche e gli esami di screening oncologico sono tutti "accorgimenti" che qualsiasi donna in età riproduttiva e desiderosa di prole dovrebbe adottare.

PENSARCI PRIMA

Il primo passo, molto importante, è quello del consueling pre-natale (che andrebbe fatto prima del concepimento) e comunque il primo incontro (la prima visita) dallo Specialista Ostetrico Ginecologo che dovrebbe avvenire sempre entro il primo trimestre di gravidanza.  In questa occasione non solo vengono rilevate le condizioni generali (la gravidanza ed il parto costituiranno un forte impegno per l'organismo materno) e locali degli organi genitali (presenza di eventuali malformazioni congenite o patologie acquisite) ma viene fatta anche una analisi generica di eventuali rischi cromosomici o genici (es. alcune malattie metaboliche) legati a fattori familiari o all'età; quando questi vengono rilevati solitamente lo Specialista invita ad un ulteriore valutazione presso un  centro specializzato in diagnostica e medicina prenatale.

Vengono date anche utili informazioni dietetiche ed igieniche, consigli sull'attività fisica e sessuale; vengono individuati comportamenti che necessitano di una pronta correzione (come ad es. il tabagismo,  l'eventuale consumo di droghe e/o di alcol, la sospensione o la modifica di alcuni trattamenti farmacologici in corso). A proposito di alimentazione non tutte le donne sanno ad esempio che un piccola supplementazione di acido folico (4 mg al dì) nel periodo antecedente e durante  le prime settimane di gestazione è in grado di ridurre notevolmente i difetti del tubo neurale ( spina bifida). Se si ha modo quindi di "programmare" un concepimento sarebbe sempre utile  iniziare ad assumere con la dieta o con un integratore nutrizionale una adeguata quantità di acido folico.

IL PROBLEMA DELL'ETA'

Il forte cambiamento dei costumi sociali di questi ultimi decenni ed indubbiamente anche il nuovo ruolo sociale della donna e fattori economici spingono molte occidentali a procrastinare l'epoca del momento riproduttivo. Ormai è molto frequente arrivare al matrimonio dopo i 30 anni e concepire tra i 35 ed i 40 anni e non è infrequente per noi ginecologi assistere in sala parto donne alla prima gravidanza che hanno superato i 40 anni.
La scelta di una riproduzione che potremmo definire "tardiva" (quando avviene in particolare dopo i 35 anni) pone infatti due ordini di problemi: da un lato l'incremento di alcune patologie in gravidanza e durante il parto (ad esempio l'aborto spontaneo ed il parto prematuro, distocie dinamiche del collo uterino) e dall'altro un inevitabile incremento della patologia fetale di tipo cromosomico (es. Sindrome di Down) e non cromosomico (ad es. iposviluppo).

Come è possibile osservare nella tabella che segue, il Rischio di Sindrome di Down e più in generale anche quello di altre malformazioni cromosomiche fetali incrementa con l'avanzare dell'età materna.

L'incremento maggiore, come potete osservare, si verifica intorno ai 36 anni; da questo punto infatti molte Società Scientifiche e molte Strutture ed Organizzazioni Sanitarie consigliano l'effettuazione routinaria (cioè in tutti i casi) di test diagnostici come la villocentesi o l'amniocentesi precoce.

Senza alcun dubbio il progresso della medicina in generale e della assistenza ostetrica in particolare ora consentono una più agevole gestione dei piccoli e grandi problemi che si pongono in queste donne e nel prodotto del concepimento (il feto) nella fase gestazionale e nel travaglio.

Di pari passo grandi progressi sono stati fatti  nella diagnostica delle malformazioni fetali. In realtà nessuna donna può ritenersi completamente esente da rischi malformativi fetali. A questo punto quindi si è sentita la necessità di individuare nella fascia di popolazione gravidica a basso rischio (età < 36 anni) test di screening , di facile esecuzione, a basso costo e sufficientemente attendibili, tali da individuare una eventuale inattesa sindrome malformativa.

TEST DI SCREENING E TEST DIAGNOSTICI

Abbiamo cominciato a parlare di test di screening e di test diagnostici. Precisiamo subito cosa intendiamo con questi termini.

Sono test di screening quegli esami che per definizione possono essere applicati senza rischi ed a costi contenuti ad ampie fasce di popolazione per  individuare i casi da sottoporre a test più accurati (diagnostici).  I test di screening possono sbagliare; cioè possono dare falsi positivi (sospetto di malformazione poi non confermata) e falsi negativi (nascita di un bambino malformato non individuato in fase pre-natale). Vengono normalmente impiegati in una popolazione non a rischio, cioè dove l'evento negativo (nel nostro caso la malformazione fetale) è poco frequente. 

L'indagine diagnostica è un esame che viene effettuato solamente in popolazioni selezionate (positive ai test di screening) o a rischio (es. mamme di età uguale o superiore a 36 anni). Queste indagini possono essere talora anche invasive, hanno una accuratezza diagnostica (capacità di individuare la malformazione fetale) molto elevata ed il loro  costo è certamente superiore ai test di screening.

MA QUALI SONO I TEST CHE CI AIUTANO A SAPERE?

Vediamo ora quali sono i test generalmente proposti ad una donna di età inferiore a 36 anni, non a rischio anche per altri motivi differenti dall'età (es. malattie ereditarie familiari). In queste pazienti noi e molti altri suggeriamo l'effettuazione routinaria di test di screening;  sarebbe infatti irragionevole procedere direttamente con tecniche invasive. Come abbiamo visto anche questa popolazione pur potendosi definire non a rischio per il fattore età in realtà non è completamente esente da sindromi malformative. Applicare quindi una o più indagini di screening può aiutarci ad individuare quei pochi casi di malformazione fetale che altrimenti sfuggirebbero inevitabilmente ad una diagnosi precoce.

Il TRI-TEST è uno dei primi e più importanti test di screening. Introdotto negli anni Ottanta si esegue tra la 15^ settimana compiuta di amenorrea e non dopo il compimento della 17^; si basa sull'analisi computerizzata di 4 elementi: l'età materna e tre proteine di origine feto-placentare (alfa-fetoproteina, estriolo non coniugato,  frazione libera della gonadotropina corionica). Individua il 70% dei bambini affetti da Trisomia 21 ed ha un 5% circa di falsi positivi, cioè di risposte allarmanti ma non veritiere. Consente di individuare feti affetti da Sindrome di Down ma anche da Sindrome di Edwards e Spina Bifida. Viene definito positivo quando il rischio stimato è superiore a una probabilità su 300. Le pazienti positive al test (si stima circa il 10%) devono eseguire  l'amniocentesi per una diagnosi definitiva. Attenzione: questo test è scarsamente attendibile in caso di gravidanza gemellare e diabete materno.

Il BI-TEST ha il vantaggio di poter essere eseguito più precocemente tra la 11^ e la 14^ settimana di amenorrea. Il risultato dipende dalla analisi dell'età materna rapportata al dosaggio di due ormoni: la Gonadotropina Corionica e la Plasma Proteina Associata alla Gravidanza (PAPP-A). La Gonadotropina Corionica aumenta in caso di malattie cromosomiche mentre la PAPP-A diminuisce. Il test viene definito positivo quando il rischio stimato è superiore ad una probabilità su 300.

L'ULTRASCREEN è una evoluzione del bi-test. L'associazione infatti del bi-test con una ecografia genetica (all'epoca in cui fu proposto veniva studiata la translucenza nucale) può aumentare la sensibilità.

L'ECOGRAFIA GENETICA
Questo tipo di ecografia si basa sulla constatazione da parte che i feti affetti da anomalie cromosomiche presentano delle caratteristiche anatomiche particolari individuabili con una indagine ecografica nel corso del primo trimestre di gestazione.
Una di queste indagini è la valutazione della cosiddetta  translucenza nucale. Si è visto in effetti che molti embrini affetti da anomalie cromosomiche hanno, per ragioni ancora non completamente conosciute, un accumulo transitorio di liquido negli strati sottocutanei della regione retronucale del collo nel periodo tra 10 e 14 settimane. Se lo spessore di questa zona supera i 3 mm si ha una probabilità di anomalie cromosomiche pari al 75% con un 5% di falsi positivi. In questi casi è consigliabile procedere quindi subito ad una biopsia dei villi coriali e se questa è negativa è consigliabile comunque ripetere un accurata osservazione del feto mediante un'ecografia di II^ livello tra la 20^ e la 22^ settimana, in 1 caso su 20 infatti possono essere presenti altre malformazioni, soprattutto cardiache.
Nel novembre 2001 un gruppo di ricercatori del King's College Hospital di Londra ha proposto un ulteriore marker ecografico utile per l'individuazione degli embrioni affetti da Sindrome di Down, lo studio delle ossa nasali. Si è infatti scoperto che il 73% dei bambini nati con Sindrome di Down non ha ossa nasali. Si stima che questa indagine associata all'ultrascreen può portare la predittività fino al 93% circa.

Nelle donne a rischio perchè di età uguale o superiore a 36 anni o perchè risultate positive ad un test di screening o perchè facenti parte di alcuni particolari gruppi familiari è legittimo procedere con indagini diagnostiche invasive la cui elevata accuratezza  diagnostica contribuisce a rendere il rapporto rischio /beneficio  comunque vantaggioso. 

La VILLOCENTESI o prelievo dei villi coriali rappresenta la tecnica di più recente acquisizione. Viene effettuata ambulatorialmente tra la 10^ e la 12^ settimana ed è indicata per lo studio della mappa cromosomica fetale e di alcuni difetti enzimatici e molecolari correlati ad alcune malattie metaboliche. Ha il vantaggio di poter essere effettuata precocemente e di dare delle risposte in tempi abbastanza brevi (7-15gg). Un tempo era accusata di avere un rischio di aborto pari al 4-5%; oggi ha un rischio stimato molto prossimo a quello dell'amniocentesi ( 0,5%).

L'AMNIOCENTESI è indubbiamente la tecnica invasiva di diagnosi prenatale più utilizzata al mondo. E' finalizzata principalmente allo studio cromosomico del feto. Facile da eseguire, ha un rischio di aborto molto basso (0,2-0,3%). Si effettua ambulatorialmnete tra la 15^ e la 16^ settimana e consiste nell'aspirazione di circa 10-15 ml di liquido amniotico mediante un ago sottile  infisso attraverso parete addominale materna e la parete uterina sotto guida ecografica. Le cellule fetali presenti nel liquido amniotico vengono messe in coltura e studiate: viene così individuato quasi il 100% delle malattie cromosomiche. Il dosaggio della alfa-fetoproteina nel liquido amniotico consente inoltre di individuare eventuali difetti "aperti" del tubo neurale.  tempi di risposta del laboratorio sono mediamente di circa 14 giorni.

La FUNICOLOCENTESI consiste nel prelievo di una piccola quantità di sangue fetale (1-3ml) dal cordone ombelicale. Consente di eseguire indagini citogenetiche per la diagnosi di anomalie cromosomiche, malattie legate al cromosoma sessuale X (x-linked diseases), ricerca del X fragile; indagini biochimiche per la diagnosi di emoglobinopatie (talassemia), coagulopatie (particolari deficit della coagulazione); indagini immunologiche ed infettivologiche. Questa metodica consente inoltre di effettuare trasfusioni fetali (ad es. nel caso di isoimmunizzazione Rh) ed eventualmente anche di infondere farmaci direttamente al feto. La funicolocentesi può essere effettuata a completamento del prelievo dei villi coriali o dell'amniocentesi quando queste metodiche pongono dubbi diagnostici. La coltura dei linfociti fetali consente di dare risposte molto rapide (3 giorni).

IL GRANDE RUOLO DELL'ECOGRAFIA

L'ecografia ostetrica è  il più importante  metodo diagnostico non invasivo in gravidanza. Introdotta circa 25 anni fa, ora costituisce un esame di routine che fornisce moltissime informazioni sullo sviluppo e sull'anatomia del bambino. Infatti con l'ecografia possono essere diagnosticate malformazioni cardiache, scheletriche, dell'apparato digerente, urogenitale, degli arti e delle loro estremità, del sistema nervoso; può essere valutato il benessere generale anche attraverso lo studio dell'accrescimento, del Liquido Amniotico, dei movimenti fetali e lo studio velocimetrico, la flussimetria, dei vasi uterini e fetali. Del grande ruolo della cosiddetta  ecografia genetica abbiamo già parlato.

Attualmente in Italia, a tutte le gestanti, vengono raccomandati 3 esami ecografici di routine.
Il primo controllo ecografico viene effettuato a 10-12 settimane e serve a datare la gravidanza (corrispondenza con il periodo mestruale), vedere la collocazione (normalmente in sede intrauterina) e la forma della camera gestazionale, il numero degli embrioni e la loro vitalità (presenza dell'attività cardiaca).
La seconda ecografia, chiamata anche morfologica, si esegue tra la 20^ e la 22^ settimana e fornisce utilissime informazioni sull'anatomia del bambino e sul suo accrescimento (biometria fetale). Questa importante indagine  normalmente è affidata a medici specialisti con una particolare formazione ed addestramento. Utili informazioni vengono fornite anche riguardo il liquido amniotico e la placenta (posizione).
La terza ecografia, effettuata tra la 30^ e la 32^ settimana, serve a controllare lo sviluppo dell'embrione, la placenta ed il liquido amniotico.

L'ecografia ostetrica di II^ livello è un'ecografia effettuata con strumentazione di elevata tecnologia e da personale medico specialistico particolarmente addestrato che può diagnosticare circa il 70-80% di tutte le maggiori malformazioni. Viene solitamente effettuata su indicazione della ecografia morfologica (20-22 sett.) o in soggetti considerati a rischio.

Un cenno meritano alcune tecniche ecografiche particolari quali  l'ecografia tridimensionale (3D) che consente uno studio morfologico più approfondito di alcuni distretti fetali come il cuore, il cervello, la conformazione facciale, il palato, le labbra, la colonna vertebrale, gli arti e le loro estremità e l'ecografia transvaginale che con l'utilizzo di una sonda vaginale consente  ecografie molto precoci (6-7 settimane), di avere una ottima definizione dei genitali interni nelle fasi iniziali della gravidanza, di poter studiare e monitorizzare il collo uterino  nelle epoche successive (es. nel corso di una minaccia  di parto prematuro).

ANTICA MA SEMPRE ATTUALE: LA CARDIOTOCOGRAFIA

La cardiotocografia (ctg) non è certamente un esame nato per diagnosticare una eventuale sindrome malformativa ma certamente può essere annoverato tra quelle indagini utili alla valutazione del benessere fetale. E' un esame non invasivo che può essere effettuato a partire dalle 30^ settimana e consente di valutare la  frequenza cardiaca fetale e l'attività contrattile uterina. 
La ctg si è dimostrata particolarmente utile nel valutare le condizioni fetali nelle gravidanze a rischio per patologia (gestosi, iposviluppo) e nella risposta alla terapia tocolitica nel corso di minaccia di parto prematuro. E' anche utilizzata in travaglio di parto per avere una valutazione obiettiva dell'attività contrattile uterina e del benessere fetale.
In questo ultimo decennio la metodica è stata sempre più affiancata da sofisticati sistemi di elaborazione ed interpretazione computerizzata.
Attualmente nelle gravidanze fisiologiche i protocolli ministeriali lo raccomandano solo dopo il compimento della 41 settimana ma molti specialisti continuano a consigliarla settimanalmente a partire dalla 37^ - 38^settimana. E' stato accusata di fornire troppi falsi positivi (allarmi ingiustificati) ma indubbiamente ha contribuito notevolmente a migliorare l'assistenza ostetrica e perinatale in questi ultimi decenni.
In alcuni centri ed in casi selezionati (gravidanze ad alto rischio) viene associata contemporaneamente allo studio ecografico consentendo di avere un profilo biofisico del feto altamente correlato con le sue condizioni attuali e con una buona capacità predittiva.

IL FUTURO

E' ormai noto che nel sangue materno compaiono molto precocemente cellule fetali. Alcuni gruppi di ricerca sono al lavoro per sviluppare tecniche affidabili  basate sullo studio di queste cellule che potrebbero portare ad uno screening o ad una vera e propria diagnosi con un semplice prelievo di sangue.

UNA CONSIDERAZIONE FINALE

Ricordo quando si parlava per definire l'ambiente intrauterino come di una "scatola chiusa",  difficile da studiare. Ora certamente molto è cambiato. Conosciamo molti aspetti della vita fetale e sempre più precocemente possiamo individuare malformazioni e patologie.  Purtroppo però dobbiamo ammettere che molta strada deve ancora essere percorsa.