ABORTIVITA’ SPONTANEA RICORRENTE

A cura del Dott. Andrea Ciavattini (Ricercatore Universitario, Clinica Ostetrica e Ginecologica), del Dott. Andrea Doga (Cultore della Materia, Clinica Ostetrica e Ginecologica).

Università degli Studi di Ancona, c/o Azienda Ospedaliera “G. Salesi”, via F. Corridoni 11,  60123 Ancona (tel. 071-36745, fax 071-36575)

            L’aborto spontaneo è la più comune complicanza della gravidanza ed é causa di impegno non solo di ordine strettamente medico. Implica un coinvolgimento della donna e della coppia con risvolti di ordine psicologico; un aborto sporadico e recidivante é un’esperienza emotivamente sconvolgente per le coppie che desiderano un bambino: sono frequenti sentimenti di sconforto, impotenza con sensi di colpa con conseguenze anche sul rapporto di coppia.

Per aborto spontaneo si intende la perdita di una gravidanza clinicamente riconosciuta entro il 180° giorno di amenorrea e si calcola che questo evento si verifichi nel 10-40% delle gravidanze. Tale stima presenta un’ampia variabilità perché diversi  sono i tempi e le tecniche impiegati nel riconoscere precocemente una gravidanza. Infatti solo il 30% dei concepimenti raggiunge la vitalità, con un’interruzione presunta del 50% prima della mancata mestruazione (1).

Un aborto può presentarsi come minaccia d’aborto quando è presente un sanguinamento proveniente dalla cavità uterina; l’aborto può essere inevitabile, completo o incompleto, a seconda della totale o parziale espulsione del tessuto embrionale dalla cavità uterina. Per aborto silente o interno si intende l’assenza di attività cardiaca non compatibile con l’epoca gestazionale o la successiva cessazione. Si definisce blighted ovum o gravidanza aembrionale la gravidanza non seguita da uno sviluppo embrionario.

L’elevata incidenza dell’abortività spontanea sembrerebbe dovuta ad una difficoltà di sviluppo dell’embrione nella sua fase più delicata per un’anomalia intrinseca all’embrione stesso. Infatti la maggior parte di tali perdite sembra dovuto a cause cromosomiche o genetiche dell’embrione. Concepimenti con una alterazione cromosomica sono presenti nel 60% degli aborti avvenuti prima della 8° settimana di gestazione (2).

Un aborto è definito ricorrente in presenza di 3 o più  eventi clinicamente accertati, con o senza una precedente gravidanza con parto vitale. Si calcola che si manifesti nello 0,3% di tutte le gravidanze (3, 4, 5, 6) anche se il dato è fortemente sottostimato (7).

Tutti concordano sulla opportunità d'intraprendere un iter diagnostico in presenza di abortività ricorrente, al fine di riuscire ad individuare le possibili molteplici cause che essa sottende. Questa esigenza nasce anche dalla conoscenza dell'elevato rischio di ulteriori aborti a cui sembra predisporre una precedente gravidanza interrottasi spontaneamente; come indicano numerosi dati, sulla base d'indagini epidemiologiche, il rischio di abortività in una successiva gravidanza è di:

-    24% dopo un aborto

-    30% dopo due aborti

-    35% dopo tre aborti

-    40% dopo quattro aborti spontanei consecutivi (8).

Pertanto alcuni ritengono più adeguato intraprendere l'iter diagnostico già dopo 2 aborti spontanei consecutivi (aborto ripetuto); lo stesso American College of Obstetrics and Gynecologists (ACOG) raccomanda attualmente di avviare la ricerca delle cause dopo una seconda perdita, specialmente in caso di :

-         donne con età >35 anni (9)

-         coppie con difficoltà al concepimento

-         coppie ansiose di iniziare la ricerca della causa

-         documentata attività cardiaca fetale prima di una successiva interruzione di gravidanza (10, 11, 12, 13).

Diversi fattori sono stati presi in considerazione come possibili cause di aborto ricorrente:

·      anomalie genetiche e cromosomiche

            incidenza :       3-6%

Attualmente si ritiene che le anomalie cromosomiche proprie del prodotto del concepimento rendano conto di più del 50% di tutti gli aborti isolati. Tale dato non ha nessuna correlazione con il cariotipo (mappa cromosomica) dei genitori.

Diverso è il caso dell’aborto ricorrente; in questa condizione un’anomalia cromosomica di cui uno dei  partner è portatore (solitamente una traslocazione bilanciata), è la sola causa indiscussa di abortività ricorrente. Tutte le altre cause sono potenziali perché in associazione con l'evento aborto ricorrente, il che non significa necessariamente causa (14).

            diagnosi:         la sola anamnesi familiare non è sufficiente ad escludere la presenza di un'eventuale anomalia cromosomica; è necessario procedere ad uno studio più approfondito dei partner mediante analisi del cariotipo su sangue periferico nelle coppie che hanno una storia di abortività ricorrente. In futuro tecniche più avanzate di genetica molecolare consentiranno una migliore conoscenza delle numerose potenziali aberrazioni parentali che concorrono nel determinismo di aborti recidivanti (15).

·      alterazioni anatomiche

       incidenza:   10-15%

Le anomalie possono essere:

·      congenite con difetti di fusione dei due dotti che danno origine all’utero (utero unicorne, utero bicorne, utero didelfo, utero setto, ...), anomalie vascolari (anomalia dell’arteria uterina), esposizione a dietilstilbestrolo nella vita intrauterina

·      acquisite: sinechie uterine (per precedenti curettage o endometriti), leiomiomi, endometriosi-adenomiosi e incompetenza cervicale da trauma o da pregresso intervento alla cervice uterina.

       diagnosi:      principalmente strumentale con isterosalpingografia, isteroscopia e laparoscopia

·      disturbi ormonali

       incidenza:   10-20%

Le anomalie più frequentemente riscontrate sono: il diabete mellito, l'insufficienza della fase luteale  e disfunzioni tiroidee (16, 17, 18).

·      processi  infettivi

       incidenza:   5%

Comprendono infezioni da batteri, virus, parassiti. Riguardo alle infezioni batteriche da Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum e Chlamydia trachomatis ci sono dati molto contrastanti, che non permettono di evincere un nesso causale né di escluderlo. La causa fisiopatologica in grado di spiegare l'evento aborto in questi casi sarebbe l'endometrite (19). Le infezioni virali da Citomegalovirus , Rubeovirus, Herpes-virus, Coxsackie e Parvovirus B19 sono associate all’aborto spontaneo sporadico, ma non vi sono evidenze che si accompagnino all’aborto ricorrente (20).

·      problemi immunologici

       incidenza:   30-40%

In ben il 60% dei casi l’aborto rimanga inspiegato; il fattore immunitario sembra esserne responsabile in una buona percentuale dei casi: alcuni riportano una prevalenza dell'80%, altri la ritengono sovrastimata ritenendo più corretta una stima intorno al 30-40% dei casi.

Aborto autoimmune

E’ noto che le donne con una patologia autoimmune conclamata (es: lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sclerodermia, dermatomiosite) hanno un elevato numero di aborti. La presenza di anticorpi antifosfolipidi è la sola causa immunologica umorale scientificamente documentata di abortività ricorrente, associandosi ad un rischio dell’80% di perdita fetale; il meccanismo responsabile dell’esito infausto della gravidanza in donne con anticorpi antifosfolipidi è la trombosi dei vasi placentari col conseguente arresto dell’irrorazione del versante fetale. L’aborto potrebbe essere l’unica spia di un disordine immunologico  che non si manifesta con una patologia immunitaria conclamata; la presenza di autoanticorpi potrebbe essere il segno laboratoristico di tale disturbo. Tali disordini andrebbero indagati in caso di abortività ricorrente e, in caso di positività, la gestione della gravidanza dovrebbe avere un approccio multidisciplinare.

Aborto alloimmune

I tessuti embrio-fetali e la placenta contengono antigeni di origine paterna, potenzialmente in grado di indurre una reazione immunitaria materna. La tolleranza materna al “trapianto fetale” è uno dei problemi più antichi della gravidanza. Molte sono le ipotesi ma ancora nessun fenomeno è stato provato essere il meccanismo in grado di proteggere l’unità feto-placentare. Qualora i meccanismi immunologici di protezione della gravidanza non si instaurino si parla di aborto alloimmune.

Nella esecuzione dell’iter diagnostico è bene ricordarsi della possibile multifattorialità causale dell’aborto ricorrente (necessità di completare il pannello di accertamenti proposti)

DIAGNOSTICA

Accertamenti clinico-strumentali nella valutazione della coppia con storia di aborto ricorrente:

1. anamnesi della coppia (età, storia clinica, stato sociale, eventuali terapie in atto, fumo, consumo di alcolici)

2. esame obiettivo ginecologico (visita bimanuale)

3. accertamenti strumentali

–  Cariotipo sul sangue periferico dei genitori

–  Ecografia transvaginale

–  Isterosalpingografia, ISC (eventuale LSC)

– Test di funzionalità tiroidea (TSH, FT3, FT4)

– Glicemia

–  SIC (sierologia immunitaria completa) con anticorpi   antifosfolipidi (anti-cardiolipina, -fosfatidilcolina)

– Anticoagulante lupico (aPTT o veleno di vipera Russell)

– Conta delle piastrine

– Colture cervico-vaginali per Mycoplasma, Ureaplasma, Chlamydia

TERAPIA

La terapia dell’aborto spontaneo ricorrente riguarda ogni singola anomalia eventualmente individuata e pertanto si rimanda la trattazione al caso particolare.

Vogliamo menzionare il progesterone, a lungo impiegato in modo empirico e senza una dimostrata efficacia; esso sembrerebbe avere un ruolo nel trattamento del deficit lieve della fase luteale (cioé incapacità del corpo luteo a produrre progesterone); dimostrate sono anche le sue funzioni di miorilassante e di immunomodulazione (inibizione fagocitosi macrofagica, proliferazione dei linfociti, attività natural killer) (21).

Riguardo all’aborto su base immunologica storicamente l’utilizzo di Immunoglobuline endovena (Ig ev) nel trattamento della sindrome antifosfolipidica era legato alla terapia di altre condizioni autoimmuni. Il razionale per l’impiego di Ig ev nell’aborto ricorrente non è chiaro, comunque le Ig esercitano un effetto immunoregolatore mediante:

            - legame di antiidiotipi ad idiotipi sul T cell receptor

            - blocco dei recettori FC sulle APC (antigen presenting cells)

            - inattivazione delle componenti del complemento

            - aumentata funzione dei linfociti T suppressor

            - controllo di un’eccessiva funzione dei linfociti B (22).

L’utilizzo di Ig ev pertanto trova impiego non solo nel trattamento della sindrome antifosfolipidica, ma anche dell’aborto ricorrente inspiegato.

Il dovere etico di ogni medico è di assicurarsi che le indagini e le procedure usate valgano il disagio, il costo ed i rischi a cui la coppia si deve sottoporre per affrontarle. Quindi la comprensione dei potenziali meccanismi coinvolti nella patogenesi dell'aborto spontaneo/ricorrente rappresenta il punto di partenza per una corretta valutazione del problema, razionalmente orientata verso un approccio diagnostico e terapeutico adeguato che tenga conto anche del rapporto costo/beneficio, sia per le pazienti sia per le strutture sanitarie.